Studie Cleopatra: finální analýza celkového přežití (OS): pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T) a docetaxel (D) v 1-linii léčby pacientů s HER2-pozitivním.

Prezentace na téma: "Studie Cleopatra: finální analýza celkového přežití (OS): pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T) a docetaxel (D) v 1-linii léčby pacientů s HER2-pozitivním."— Transkript prezentace:

1 Studie Cleopatra: finální analýza celkového přežití (OS): pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T) a docetaxel (D) v 1-linii léčby pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu Sandra M. Swain, 1 Sung-Bae Kim, 2 Javier Cortés, 3 Jungsil Ro, 4 Vladimir Semiglazov, 5 Mario Campone, 6 Eva Ciruelos, 7 Jean-Marc Ferrero, 8 Andreas Schneeweiss, 9 Sarah Heeson, 10 Emma Clark, 10 Graham Ross, 10 Mark C. Benyunes, 11 and José Baselga 12 1 Washington Cancer Institute, MedStar Washington Hospital Center, Washington, DC, USA; 2 Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; 3 Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; 4 Center for Breast Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; 5 NN Petrov Research Institute of Oncology, St Petersburg, Russia; 6 Centre René Gauducheau, Saint-Herblain (Nantes), France; 7 12 de Octubre University Hospital, Medical Oncology Department, Madrid, Spain; 8 Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 9 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Genentech, South San Francisco, CA, USA; 12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, New York, NY, USA ESMO 2014 350O_PR

2 CLEOPATRA: schéma studie 2 * 6 cyklů povoleno, dle rozhodnutí zkoušejícího. HER2- receptor 2 humánního epidermálního růstového faktoru; MBC- metastazující karcinom prsu; PD- progrese nemoci. HER2-pozitivní MBC centrálně potvrzený (N = 808) Placebo + trastuzumab 1:1 Docetaxel* ≥ 6 cyklů n = 406 n = 402 Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* ≥ 6 cyklů PD Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. Randomizace stratifikovaná podle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie Studijní léčba ã 3 týdny: –Pertuzumab/placebo:840 mg nasycovací dávka → 420 mg udržovací dávka –Trastuzumab:8 mg/kg nasycovací dávka → 6 mg/kg udržovací dávka –Docetaxel:75 mg/m 2 → 100 mg/m 2 eskalace při dobré toleranci

3 Vstupní kritéria HER2-pozitivita (centrálně potvrzená) Metastazující, lokálně rekurentní nebo neresekabilní karcinom prsu Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění ≤ 1 hormonální režim pro metastazující karcinom prsu před randomizací Interval bez nemoci ≥ 12 měsíců od předchozí neo/adjuvantní léčby LVEF ≥ 50% při zahájení léčby 3 LVEF: ejekční frakce levé komory. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

4 Statistická rozvaha Primární cíl –Nezávisle hodnocené PFS Při 381 příhodách Sekundární cíle –PFS dle hodnocení zkoušejících –Četnost objektivních odpovědí –Bezpečnost –OS Finální analýza plánovaná při 385 úmrtích, se 2 průběžnými analýzami 4 OS- celkové přežití; PFS- přežití bez progrese. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119; Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471.

5 PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) 5 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. HR: poměr rizik.

6 PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti OS 1. průběžná analýza 6 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,64 (p = 0,005)

7 PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 7 Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471. HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* * Překročena předem specifikovaná O’Brien-Flemingova hranice (HR ≤ 0,739; p ≤ 0,0138)

8 PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 8 HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* Červenec 2012 Pacientům na placebu nabídnut crossover na pertuzumab

9 PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 9 HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* Červenec 2012 Pacientům na placebu nabídnut crossover na pertuzumab Únor 2014 OS Finální analýza

10 Vstupní charakteristiky 10 D- docetaxel; ER- estrogenový receptor; PgR- progesteronový receptor; T- trastuzumab. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. ITT populace Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Medián věku, roky (rozmezí)54,0(27–89)54,0(22–82) Region, n (%) Asie Evropa Severní Amerika Jižní Amerika 128 152 68 58 (31,5) (37,4) (16,7) (14,3) 125 154 67 56 (31,1) (38,3) (16,7) (13,9) Hormonální receptory, n (%) ER- a/nebo PgR-pozitivní ER- a PgR-negativní Neznámo 199 196 11 (49,0) (48,3) (2,7) 189 212 1 (47,0) (52,7) (0,2) Typ onemocnění při screeningu, n (%) Nonviscerální Viscerální 90 316 (22,2) (77,8) 88 314 (21,9) (78,1)

11 Předchozí léčba pro karcinom prsu 11 * Pacienti mohli mít víc než 1 druh léčby. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. ITT populace Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Předchozí neo/adjuvantní chemoterapie, n (%) Ano Ne 192 214 (47,3) (52,7) 184 218 (45,8) (54,2) Komponenty neo/adjuvantní léčby*, n (%) Antracykliny Taxany Hormonální léčba Trastuzumab 164 94 97 41 (40,4) (23,2) (23,9) (10,1) 150 91 106 47 (37,3) (22,6) (26,4) (11,7)

12 Finální analýza celkového přežití (OS) Medián sledování 50 měsíců (rozmezí 0–70 měsíců) 12 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. IS- interval spolehlivosti; Pla-placebo; Ptz- pertuzumab. 12 OS (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 010203040507060 Doba (měsíce) HR 0,68 95% IS = 0,56 - 0,84 p = 0,0002 128104226268318371 02391179230289350 Počet v riziku Ptz + T + D Pla + T + D 402 406 Ptz + T + D Pla + T + D

13 Finální analýza celkového přežití (OS) Medián sledování 50 měsíců (rozmezí 0–70 měsíců) 13 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. IS- interval spolehlivosti; Pla-placebo; Ptz- pertuzumab. 13 OS (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 010203040507060 Doba (měsíce) HR 0,68 95% IS = 0,56- 0,84 p = 0,0002 Ptz + T + D Pla + T + D 128104226268318371 02391179230289350 Počet v riziku Ptz + T + D Pla + T + D 402 406 40,8 měsíců 56,5 měsíců Δ 15,7 měsíců

14 OS: Předem definované podskupiny 14 ITT populace. Nestratifikovaná. Předchozí léčba Všichni De novo neo/adjuvantní léčba Evropa Severní Amerika Jižní Amerika Asie < 65 let ≥ 65 let < 75 let ≥ 75 let Bílá Černá Asijská Jiná Viscerální Non-viscerální Pozitivní Negativní 3+ FISH-pozitivní ER/PgR Typ onemocnění Rasa Věková skupina Region HER2 IHC 012345 FISH PodskupinyKategorieNHR95% CI 3060,65(0,47-0,91) 135 0,63(0,37-1,07) 1140,50(0,30-0,85) 2530,82(0,57-1,16) 6810,70(0,56-0,87) 1270,53(0,31-0,90) 7890,68(0,55-0,83) 190,85(0,26-2,73) 4800,63(0,49-0,82) 300,41(0,11-1,45) 2610,82(0,58-1,17) 370,37(0,13-1,06) 6300,59(0,48-0,74) 1781,11(0,66-1,85) 3880,71(0,53-0,96) 4080,61(0,47-0,81) 7210,66(0,53-0,81) 7670,69(0,56-0,85) 8080,67(0,55-0,82) 4320,64(0,48-0,85) 3760,70(0,53-0,93) HR

15 Aktualizované PFS dle hodnocení zkoušejících 15 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. Počet v riziku 063787121179284402 06215175110223406 Ptz + T + D Pla + T + D 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PFS (%) 010203040508060 Doba (měsíce) 70 Ptz + T + D: medián 18,7 měsíců Pla + T + D: medián 12,4 měsíců Δ 6,3 měsíců HR 0,68 95% CI = 0,58, 0,80 p < 0,0001

16 Expozice studijní léčbě 16 * Všichni pacienti byli léčeni studijní medikací různě dlouho (pertuzumab/placebo, T, a/nebo D). Bezpečnostní populace* Placebo + T + D (n = 396) Pertuzumab + T + D (n = 408) Medián doby na studijní léčbě, měsíce (rozmezí)11,4 (0,1−66,3)17,4 (0,1−67,7) Medián počtu cyklů docetaxelu (rozmezí)8 (1−42)8 (1−52)

17 Nežádoucí příhody (všechny stupně)s ≥ 25% incidencí anebo ≥ 5% rozdíl mezi léčebnými rameny 17 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), %Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecie60,660,8 Průjem48,768,4 Neutropenie50,053,4 Nauzea42,444,9 Slabost37,438,0 Rash24,037,5 Astenie30,827,7 Nechutenství26,829,7 Periferní edém28,024,0 Zvracení24,526,0 Myalgie25,024,3 Slizniční zánět19,927,2 Bolest hlavy19,225,7 Zácpa25,515,9 Infekce horních cest dýchacích14,420,8 Pruritus10,117,6 Febrilní neutropenie7,613,7 Suchá kůže6,111,3 Svalové spasmy5,110,3

18 Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 Incidence ≥ 5% 18 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Neutropenie46,249,0 Leukopenie14,912,3 Febrilní neutropenie7,613,7 Průjem5,19,3 Bez kumulativní toxicity

19 Kardiální bezpečnost 19 * U pacientů s hodnocením po zahájení léčby; n = 378 v rameni s placebem a 394 v rameni s pertuzumabem. sLVD- symptomatická dysfunkce levé komory. 1 nová příhoda sLVD v rameni s pertuzumabem po 40 měsících (vyřešeno) Ke zlepšení funkce po poklesu LVEF došlo u 88% pacientů v rameni s pertuzumabem Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % sLVD1,81,5 Pokles LVEF < 50% a o ≥ 10% bodů od zahájení léčby* 7,46,1

20 Příčiny úmrtí 20 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Progrese nemoci49,536,8 Febrilní neutropenie nebo infekce 1,51,7 Jiná/neznámo3,82,9

21 Léčba po ukončení studie 21 ITT populace Placebo + T + D (n = 369 ukončeno), % Pertuzumab + T + D (n = 335 ukončeno), % Jakákoliv78,977,0 n = 291n = 258 Jiná HER2-cílená léčba71,572,9 Trastuzumab41,645,3 Pertuzumab1,00,8 Lapatinib48,848,1 Trastuzumab emtansin11,712,4 Kapecitabin58,455,0 Vinorelbin30,226,0 Doxorubicin19,215,9 Cyklofosfamid16,815,9 Taxany19,215,1 Hormonální léčba19,226,7

22 CLEOPATRA závěry Přidání pertuzumabu ke standardní léčbě v 1.linii signifikantně prodloužilo medián OS o 15,7 měsíců –Prospěch konzistentní napříč podskupinami Prospěch v PFS dle hodnocení zkoušejících zachován Bez nových bezpečnostních signálů –Zachovaná dlouhodobá kardiální bezpečnost 22

23 CLEOPATRA závěry Přidání pertuzumabu ke standardní léčbě v 1.linii signifikantně prodloužilo medián OS o 15,7 měsíců –Prospěch konzistentní napříč podskupinami Prospěch v PFS dle hodnocení zkoušejících zachován Bez nových bezpečnostních signálů –Zachovaná dlouhodobá kardiální bezpečnost Medián OS 56,5-měsíců je v této indikaci nevídaný a potvrzuje režim s pertuzumabem jako standard 1.linie léčby pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu 23