Protinádorová farmakoterapie konvenční (klasická) protinádorová chemoterapie protinádorová hormonální terapie cílená protinádorová farmakoterapie, tj.

Prezentace na téma: "Protinádorová farmakoterapie konvenční (klasická) protinádorová chemoterapie protinádorová hormonální terapie cílená protinádorová farmakoterapie, tj."— Transkript prezentace:

1 Protinádorová farmakoterapie konvenční (klasická) protinádorová chemoterapie protinádorová hormonální terapie cílená protinádorová farmakoterapie, tj. farmakoterapie směřující na specifické molekulární cíle v nádorových buňkách: specifické inhibitory s malou molekulou terapeutické monoklonální protilátky proti membránovým nebo cirkulujícím antigenům podporujícím nádorový růst a fúzní proteiny (náhradní cíle pro růstové faktory aj.) imunoterapie (imunomodulátory, protinádorové vakcíny)

2 Cílená protinádorová farmakoterapie zejména po roce 2000 došlo k exponenciálnímu nárůstu poznatků o biologii nádorových buněk a bylo identifikováno mnoho nových molekulárních cílů pro protinádorovou farmakoterapii, které jsou specifické nebo částečně specifické pro nádorové buňky cílená léčba je zpravidla zaměřena na: – inhibici proliferace – indukci apoptózy – inhibici sebeobnovy zajišťující nesmrtelnost nádorové buňky při udržení nediferencovaného fenotypu – indukci diferenciace aj.

3 Cílená protinádorová farmakoterapie díky větší selektivitě k nádorovým buňkám je toxicita vůči zdravým buňkám mnohem nižší než u konvenčních cytostatik použití cílených léčiv v monoterapii je omezené, ale tato léčba může významně posílit účinek konvenční chemoterapie

4 Cílená protinádorová farmakoterapie přežití nádorových buněk je závislé na patologické aktivaci signálních drah, které podporují nekontrolovanou proliferaci a chrání buňky nádoru před apoptózou příčinou porušené regulace buněčné proliferace a přežívání nádorových buněk jsou mutace nebo změněná exprese proteinů, účastnících se signálních mechanizmů

5 Cílená protinádorová farmakoterapie např. pro buňky chronické myeloidní leukemie má zásadní význam onkoprotein BCR-ABL (fúzní protein, produkt zmutovaného genu vzniklého chromozomální translokací). BCR-ABL je tyrozinkináza s patologickou aktivitou, která aktivuje řadu signálních drah problémem cílené terapie jsou odlišnosti molekulárních cílů pro léčiva dané druhem nádorového onemocnění a také jejich značná heterogenita i v rámci populace nádorových buněk jednoho nádorového onemocnění

6 Cílená protinádorová farmakoterapie na rozdíl od chronické myeloidní leukemie bylo u akutní myeloblastické leukemie popsáno mnohem více molekulárních aberací a žádná z nich nemá pro přežití leukemických buněk takový zásadní význam jako BCR-ABL u chronické myeloidní leukemie

7 Cílená protinádorová farmakoterapie u kolorektálního karcinomu zahrnuje spektrum genetických abnormalit v době diagnózy stovky mutací. Pouze některé z nich mají větší význam pro proliferaci a přežití buněk nádoru, ale žádná mutace nemá nezastupitelný význam („klíčová mutace“). Naopak většina nalezených abnormálních proteinů má podružný nebo žádný význam u takových onemocnění cílená léčba obvykle nevede k dlouhodobému efektu a má význam pouze doplňkový

8 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle mechanizmu účinku: 1/ léčiva s přímým účinkem na nádorové buňky, především potlačující růst nádoru: – inhibice proliferace – inhibice sebeobnovy – indukce apoptózy 2/ léčiva ovlivňující mikroprostředí nádoru, především bránící šíření nádoru: – inhibice neovaskularizace – inhibice invazivity a tvorby metastáz – imunomodulace

9 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle způsobu interakce s buněčným cílem: A/ léčiva-terapeutické proteiny: 1) monoklonální protilátky proti povrchovým antigenům na nádorových buňkách (blokáda vazby specifických ligandů na receptory). Molekulární cíle: – membránové antigeny leukocytů (CD20, CD52 aj.) – receptory pro růstové faktory: EGFR/ERBB/HER pro epidermální růstový faktor VEGFR pro vaskulární endoteliální růstový faktor aj.

10 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle způsobu interakce s buněčným cílem: A/ léčiva-terapeutické proteiny: 2) monoklonální protilátky proti cirkulujícím proteinům a chimerické solubilní receptory vázající růstové faktory a jiné proteiny v plazmě (falešné cirkulující receptory = náhradní cíle). Molekulární cíle: – růstové faktory (VEGF…vaskulární endoteliální růstový faktor, IL-6…interleukin 6 aj.) – adhezivní molekuly

11 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle způsobu interakce s buněčným cílem: B/ nízkomolekulární léčiva: – inhibitory intracelulární tyrozinkinázové části receptoru a inhibitory intracelulárních tyrozinkináz aj.

12 Cílená protinádorová farmakoterapie hematoonkologie léčba pevných nádorů

13 Příklady cílené farmakoterapie: signální dráha epidermální růstový faktor a receptor EGFR/HER inhibice proliferace nádorových buněk zablokováním prorůstových signálů zprostředkovaných receptory s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou, které přenášejí mitogenní signály růstových faktorů: cíl zásahu: rodina EGFR/HER – 4 druhy HER receptorů (HER1-4) pro epidermální růstový faktor (EGF) a další ligandy – HER1, 2, a 3 mají zvýšenou expresi v nádorech plic, prsu, prostaty, aj. nebo jsou zmutovány (HER1 a 2) což vede ke zvýšené a nezávislé aktivaci

14 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace ovlivněním EGFR/HER léčiva: – monoklonální protilátky proti receptoru HER-2/neu (erbB-2) trastuzumab (Herceptin), pertuzumab: léčba HER2-pozitivního metastazujícího karcinomu prsu – monoklonální protilátka proti receptoru HER-1: cetuximab – nízkomolekulární inhibitory blokují intracelulární tyrozinkinázovou doménu receptoru: – gefitinib, erlotinib: EGFR tyrozin kináza lapatinib aj. duální EGFR, HER2 Cetuximab

15 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace ovlivněním EGFR/HER Cílená indikace cílené farmakoterapie: cetuximab je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu KRAS wild-type (gen, který kóduje protein v signální dráze EGFR receptoru) v kombinační léčbě a v monoterapii (pokud selhala léčba oxaliplatinou a irinotekanem, nebo při netoleranci irinotekanu) zmutovaný gen KRAS produkuje kinázu nezávislou na EGFR receptoru a jeho blokádě cetuximabem, asi 65% nemocných má nezmutovaný KRAS wild-type nádor provádí se testování KRAS mutace v nádoru k ověření, zda má smysl nasazovat cetuximab

16 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace ovlivněním BCR/ABL ABL1 proto-onkogen kóduje cytoplazmatickou a jadernou tyrozinkinázu účastnící se buněčné diferenciace, dělení a odpovědi na stres specifickou mutací – chromozomální translokací (Filadelfský chromozom) - vzniká fúzní gen BCR-ABL (onkogen) kódující aberantní, neustále aktivní tyrozinkinázu tento gen má 95% nemocných s chronickou myeloidní leukemií (CML) imatinib (a novější podobná léčiva dasatinib, nilotinob,…), nízkomolekulární inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy, významně prodlužuje dobu života u pacientů s CML

17 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace ovlivněním BCR/ABL faktory komplikující léčbu imatinibem: – část nemocných je rezistentních (primární rezistence) – u inhibitorů tyrozinkináz se typicky vyvíjí rezistence během 8-12 měsíců od zahájení léčby způsobená mnoha mechanizmy – bylo identifikováno 40 mutací BCR-ABL, genová amplifikace = zvýšená exprese proteinu BCR-ABL, zvýšená exprese membránových efluxních pump pro imatinib, náhradní tyrozinkinázy zajišťující prorůstové signály apod. druhá generace: dasatinib, nilotinib aj. léčiva často inhibují současně několik kináz (tzv. multikinázové inhibitory, i uvedené inhibitory BCR-ABL mezi ně patří)

18 Příklady cílené farmakoterapie: Rituximab je myší-lidská chimerická IgG1-k monoklonální protilátka, která se specificky váže na CD20 antigen exprimovaný na normálních zralých B lymfocytech a na více než 90 % B buněk non-hodgkinských lymfomů (NHL) Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti antigenu CD52 (nachází na 95 % lymfocytů a monocytů kolujících v periferní krvi). Její hlavní indikací je chronická lymfatická leukémie. Po navázání protilátky alemtuzumab na CD52 dojde k cytotoxické reakci zajišťované komplementem.

19 Další místa zásahu: inhibice proliferace inhibice proteinu RAS účastnícího se přenosu mitogenních signálů do buňky inhibice kaskády JAK-STAT: receptory spojené s JAK-STAT jsou receptory pro interleukiny, hematopoetické růstové faktory a interferony a řada dalších mechanizmů

20 Příklady cílené farmakoterapie: indukce apoptózy inhibibitory proteazomu proteazom je multiproteinový katalytický komplex zodpovědný za řízený katabolizmus proteinů, což umožňuje likvidaci poškozených, nefunkčních proteinů proteazom dále reguluje úroveň exprese mediátorů buněčného růstu, proliferace, apoptózy aj.

21 Příklady cílené farmakoterapie: indukce apoptózy inhibibitory proteazomu bortezomib, derivát kyseliny boronové, inhibuje jednu z katalytických podjednotek proteazomu a tím nepřímo inhibuje jaderný faktor kapa-B (NF  B) – cytoplazmatický transkripční faktor NF  B zvyšuje expresi proteinů s antiapoptotickou funkcí (např. BCL2), adhezivních molekul a cytokinů zánětu – NF  B je přítomen v neaktivní formě vázaný na inhibitor I  B – po degradaci I  B proteazomem se uvolní aktivní NF  B – inhibitory proteazomu tak brání degradaci I  B a aktivaci NF  B – aberantní aktivace signální dráhy NFkB byla nalezena u pevných i krevních nádorů

22 Příklady cílené farmakoterapie: indukce apoptózy inhibibitory proteazomu bortezomib prokázal silný účinek v monoterapii a synergizmus s konvenčními cytostatiky včetně resenzitizace nádorových buněk

23 Farmakoterapie cílená na nádorové mikroprostředí: tumory produkují faktory stimulující neoangiogenezi, aby si zajistily přísun živin a kyslíku inhibitory neoangiogeneze: 1/inhibitory aktivátorů angiogeneze – inhibice signální dráhy VEGF-VEGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor a receptor) humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru bevacizumab neutralizuje VEGF vyvázání růstového faktoru na chimerický solubilní receptor VEGFR nízkomolekulární inhibitory vnitřní tyrozinkinázové části: sunitinib aj.

24 Inhibice signální dráhy VEGF-VEGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor a receptor) 1/ protilátka blokující receptor VEGFR 2/ humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru VEGF, neutralizuje VEGF v plazmě - bevacizumab 3/ vyvázání růstového faktoru VEGF na chimerický solubilní (falešný) receptor VEGFR-TRAP 4/ nízkomolekulární inhibitory vnitřní tyrozinkinázové části: sunitinib aj. 1 2 3 4

25 Farmakoterapie cílená na nádorové mikroprostředí: další inhibitory neoangiogeneze: 2/ inhibitory matrix metaloproteáz – matrix metaloproteázy narušují okolní tkáně a umožňují prorůstání cév zásobujících nádor 3/ inhibitory proliferace endoteliálních buněk – např. thalidomid a novější derivát lenalidomid a jiné mechanizmy účinku…

26 Příklady monoklonálních protilátek. Molekulární cíle, které ovlivňují, a indikace

27 Některé používané nízkomolekulární inhibitory. Molekulární cíle, které ovlivňují, a indikace.

28 Nežádoucí účinky cílené protinádorové farmakoterapie VEGF: těžká hypertenze 3-16%, krvácení, zhoršené hojení ran EPGF: kožní toxicita (aknéformní vyrážka 80%, suchá kůže, štípání, pálení kůže, zánětkin) mukozitidy: trastuzumab,cetuximab, erlotinib, gefitinib průjem: inhbitory tyroyinkináz proteinurie a trombóza: bevacizumab útlum kostní dřeně (neutropenie, anémie, trombocytopenie): inhbitory tyroyinkináz, zejména sorafenib a sunitinib trastuzumab: kardiotoxicita (zesiluje kardiotoxicitu antracyklinů)

29 Nežádoucí účinky cílené protinádorové farmakoterapie

30

31 Protinádorová imunoterapie jedním z hlavních úkolů imunitního systému je eliminace transformovaných buněk před tím, než vytvoří nádorovou masu předpoládá se, že imunoterapie by především mohla přispět k likvidaci zbytkové nemoci – pasivní imunoterapie = podání autologních nebo alogenních imunokompetentních efektorových buněk (např. tumor specifických cytotoxických lymfocytů) nebo tumor- specifických monoklonálních protilátek – aktivní imunoterapie – nádorové vakcíny mají podpořit protinádorové cytotoxické lymfocyty indukcí specifických nádorových antigenů na povrchu nádorových buněk, hlavního komplexu histokompatibility (MHC) a kostimulačních molekul – podání cytokinů

32 Terapeutické protinádorové vakcíny po aplikaci protinádorové vakcíny by měl imunitní systém nemocného nádorovou buňku rozpoznat a zničit klíčovým problémem zůstává nízká imunogenita nádorových antigenů a imunosupresivní prostředí v nádoru samotném s ohledem na mimořádně vysokou variabilitu nádorových onemocnění nebude univerzální nádorový antigen zřejmě nikdy nalezen vakcína s profylaktickým účinkem proti lidskému papilomaviru má podle klinických studií velký potenciál snížit výskyt karcinomu děložního čípku

33 Cytokiny interferon alfa má antiproliferační účinky (indukuje expresi inhibitorů cyklin-dependentních kináz zasahujících do buněčného cyklu) a imunostimulační účinky, používán v léčbě hematologických nádorů, karcinomu ledviny a maligního melanomu interleukin 2: – rekombinantní IL2 (aldesleukin) + interferon alfa v léčbě metastazujícího adenokarcinomu ledviny – denileukin diftitox (IL2 + fragment A difterického toxinu)

34 Literatura Povinná literatura  Dagmar Lincová, Hassan Farghali a kol. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, 2. vyd., 2007, ISBN-13: 978-80-7262-373-0 Doporučená literatura  Martínková Jiřina a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Praha: Grada Publishing 2007, ISBN: 978-80-247-1356-4  Klener P., Klener P. jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha: Grada Publishing 2010, ISBN: 978- 80- 247- 2808-7.