Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013. Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací.

Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013. Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací."— Transkript prezentace:

1 Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013

2 Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací fibrinolýzy  venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA  arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (= trombolytika) Léčiva podporující hemostázu: hemostatika  léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní a destičkové nebo hemokoagulace  ANTIFIBRINOLYTIKA: zabraňují rozpouštění trombu plazminem

3 Poruchy hemokoagulace: zvýšená srážlivost trombóza je patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení k trombóze může dojít v žilním a arteriálním řečišti v etiologii jsou mezi arteriální a venózní trombózou odlišnosti u obou onemocnění má vliv abnormální krevní srážlivost

4 Arteriální trombóza arteriální trombus vzniká v podmínkách rychlého průtoku krve má vysoký obsah destiček spojených fibrinovou sítí: bílý trombus v etiopatogenezi jsou významné tři „nestabilní“ faktory: nestabilní aterosklerotický plát s obnaženým vysoce trombogenním kolagenem nestabilní céva s dysfunkčním endotelem s potlačenou schopností kontrolovat aktivovanou hemostázu nestabilní trombocyt aktivovaný např. při akutní cévní příhodě, diabetu či látkami z cigaretového kouře první dva faktory ovlivníme zásahem do aterogeneze – úpravou dyslipidemie a hypertenze, abstinencí od kouření, kontrolou diabetu apod. v prevenci aterotrombotických příhod je nejdůležitější protidestičková léčba.

5 Arteriální trombóza  prasklý aterosklerotický plát → trombus = rozvoj periferní okluzivní ischemie, infarktu myokardu a mozkové mrtvice  poruchy průtoku krve: fibrilace síní → intrakardiální trombóza → mozková mrtvice

6 Žilní trombóza  žilní trombus vzniká v podmínkách pomalého průtoku krve v důsledku aktivace endotelu a mechanizmů sekundární hemostázy (hyperkoagulace)  má nízký obsah destiček a vysoký obsah fibrinu a erytrocytů = červený trombus  hluboká žilní trombóza, obvykle vzniká v lýtku  největším nebezpečím je plicní embolie

7 Žilní trombóza Virchowova triáda: změny hemodynamiky – mechanické stlačení, pravostranné srdeční selhání, aneurysma, dlouhodobé znehybnění končetiny (sádra, ortéza) nebo dlouhodobé upoutání na lůžku bez možnosti chůze porušení integrity cévní stěny (vnitřní výstelky, t. intima) – mechanické cévní poškození, zánět, imunokoplexy, arterioskleróza trombofilní stavy: nerovnováha prokoagulačních a protikoagulačních faktorů  zvýšená koncentrace koagulačních faktorů (II, VIII), mutace genů koagulačních faktorů (FV Leidenská mutace)  snížené hladiny a variantní formy proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III  dehydratace, po operaci, traumata, infekce, nádorová onemocnění, léky (hormonální antikoncepce)

8 Hluboká žilní trombóza HŽT se nejčastěji projevuje jednostrannýmo otokem lýtka až celé nohy, bledým zabarvením kůže, pacient má pocit „těžké nohy“, bolesti v lýtku Incidence je okolo 160 nových případů na 100 000 obyvatel za rok, z toho 20 pacientů je postiženo klinicky jasnou plicní embolii. Riziko při absenci farmakologické profylaxe:  Nejvyšší výskyt HŽT je u nemocných po náhradě kyčelního a kolenního kloubu (50–70 %), po zlomeninách krčku kosti stehenní (50 %), po větší chirurgii u lidí nad 40 let (20–25 %), po operačním odstranění prostaty 40 %.  Z interních onemocnění je riziko HŽT největší u cévní mozkové příhody a paralyzované (nehybné) končetiny (60 %), u srdečního selhání (20 %) a u zhoubného nádorového onemocnění (20–30 %).

9 Žilní trombóza vrozené poruchy krevního srážení neboli hyperkoagulační stavy = geneticky podmíněné poruchy funkce koagulačních faktorů (HŽT se objeví v mladém věku, v neobvyklé lokalizaci, opakuje se bez jiného klinického rizika, pozitivní rodinná anamnéza) faktor V Leiden (necitlivost FV k inhibici aktivovaným proteinem C): 5% populace, 50% případů HŽT mutace protrombinu: 2% populace deficit proteinu C: 0,5% populace deficit antitrombinu: 0,2% populace vliv kombinace faktorů!!!: hormonální antikoncepce = 4-násobné riziko (4 x 3/100 000), horm. antikoncepce + genetický rizikový faktor = 50-násobné riziko

10 Funkční endotel inhibuje 1/ aktivaci trombocytů např. uvolněním NO a prostacyklinu (PGI 2 ) a 2/ koagulační kaskádu např. sekrecí trombomodulinu, heparan sulfátu a inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) a 3/ stimuluje fibrinolýzu tvorbou aktivátoru tkáňového plazminogenu – t-PA a kontrolou jeho inhibitoru PAI-1 Význam endotelu v kontrole hemostázy

11 Léčiva působící proti trombóze potlačením primární hemostázy: protidestičková léčiva PROTIDESTIČKOVÁ LÉČIVA (antiagregancia) ovlivňují vznik destičkového bílého arteriálního trombu název antiagregancia není zcela vystihující (zahrnuje pouze jeden krok z kaskády adheze-aktivace-degranulace-agregace destiček) Indikace:  léčba tepenné trombózy u IM  nestabilní angina pectoris  ischemické cévní mozkové příhody  aorto-koronární bypass a perkutánní koronární intervence  nemocní s umělou srdeční chlopní  sekundární prevence tepenné trombózy (IM, mozkové mrtvice, periférní arteriální okluze)  primární prevence pouze při současné přítomnosti více rizikových faktorů

12 Protidestičková léčiva (antiagregancia) Protidestičková léčiva dělíme podle mechanizmu účinku na základní skupiny: 1/ nejdéle jsou používány inhibitory aktivace a degranulace trombocytů,  inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované tromboxanem A 2 : kyselina acetylsalicylová a prakticky neužívané inhibitory tromboxanových receptorů  inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované adenosindifosfátem (ADP, receptor P2Y12): blokátory destičkových receptorů P2Y12 prasugrel, klopidogrel, tikagrelor aj. 2/ inhibitory agregace: blokátory receptorů GPIIb/IIIa  abciximab, tirofiban aj. 3/ menší význam mají léčiva stabilizující trombocyt zvýšením nabídky cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), jako je dipyridamol a cilostazol,

13 Protidestičková léčiva (antiagregancia) inhibitory adheze destiček nebyly zatím zavedeny v klinickém hodnocení jsou inhibitory aktivace destiček prostřednictvím trombinu a jeho receptorů na destičkách (receptor PAR1)

14 Protidestičková léčiva 1/ kyselina acetylsalicylová: ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy COX-1 v trombocytech acetylací aktivního místa enzymu  je inhibována tvorba TXA 2 v trombocytech a tím účinek jednoho z faktorů aktivujících trombocyty  inhibitory COX-1 mění rovnováhu mezi TXA 2, syntetizovaným trombocyty, s účinkem proagregačním a vazokonstrikčním a PGI 2 (prostacyklin), syntetizovaným cévním endotelem, který agregaci inhibuje a působí vazodilatačně: snižují konc. TXA2, snížení konc. PGI2 je nežádoucí

15 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): nízká dávka 75 - 325 mg/den jednou denně (účinkují i dávky < 50 mg/den)  ireverzibilní inhibice destiček acetylací serinu v COX-1  trvání účinku po vysazení 7-10 dní (nebezpečí krvácení)  inhibice COX-2 vyžaduje vyšší dávky ASA  inhibice syntézy PGI 2 v cévním endotelu až při vyšších dávkách ASA (b. endotelu syntetizují novou COX-1 na rozdíl od trombocytů, menší expozice endotelu ASA vlivem presystemové eliminace ASA v játrech, trombocyty jsou exponovány ASA již v portální krvi, vyšší účast COX-2 při syntéze PGI2?)  zvýšení dávky proto může paradoxně zeslabit účinek indikace:  sekundární prevence a léčba IM. Užití v primární prevenci pouze při přítomnosti několika rizikových faktorů (riziko krvácení v GIT může převýšit přínos snížením incidence trombotických příhod)  nestabilní AP  prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

16 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): NÚ  ulcerace a krvácení v GIT (snížen ochranný vliv prostaglandinů) sekundární prevence aterotrombózy nízkou dávkou ASA (Lanas A. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011)  mortalita 0.93 (0.87–0.99) = snížení  závažné krvácení v GIT po ASA 1.55 (1.27–1.90) = zvýšení  krvácení v GIT při kombinační léčbě ASA+klopidogrel vs. samotná ASA 1.86 (1.49–2.31) = vyšší výskyt  warfarin vs ASA 1.93; 95% CI, 1.42–2.61 = warfarin téměř 2-násobné riziko krvácení v GIT oproti ASA  PPI + ASA 0.34; 95% CI, 0.21–0.57 = současné podávání inhibitorů protonové pumpy podstatně snižuje riziko krvácení v GIT při užívání ASA

17 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): NÚ : alergické reakce: apirin-senzitivní astma (0.3%- 0.9% v populaci, 4.3%- 11% astmatiků, 25% n. s astmatem a nosními polypy), kopřivka, angioedém, anafylaxe

18 Protidestičková léčiva resistence na protidestičkový účinek ASA je častá:  nízká absorpce ASA  aktivace destiček jinými mechanizmy než TXA 2  genetický polymorfismus trombocytů (destičkový faktor) zvýšená exprese COX1 zvýšená exprese receptorů pro vWF, kolagen, aj.  nespolupráce nemocného (noncompliance)  tvorba tromboxanu A 2 jinými metabolickými dráhami jiné inhibitory COX:  indobufen: reverzibilní neselektivní inhibitor COX, dobrý účinek, dražší  ibuprofen aj. reverzibilní neselektivní inhibitor, slabý a krátkodobý účinek, v této indikaci se nepoužívá  koxiby (COX-2 selektivní, snižují syntézu PGI2) riziko trombózy naopak zvyšují blokátory receptoru pro TXA 2 (např. terutoban): neprosadily se, zatím neúspěšný vývoj dalších nových látek této skupiny

19 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté (blokátory) receptoru pro ADP (purigenní receptor P2Y12)  thienopyridiny - klopidogrel, prasugrel, tiklopidin  nová léčiva: tikagrerol, kangrelor

20 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP thienopyridiny klopidogrel a tiklopidin jsou proléčiva, bioaktivují se v játrech na účinné metabolity, které ireverzibilně blokují receptor tiklopidin je méně bezpečný (neutropenie), preferuje se klopidogrel nevýhody: účinek nastupuje pomaleji (maximum do 2 hod), může být snížen při nízké aktivitě CYP2C19 (blokáda enzymu) nebo gen. polymorfismu ADP receptorů, receptoru pro trombin P2Y12, zvýšení hladiny ADP aj). prasugrel je novější léčivo a má účinnější bioaktivaci a spolehlivější účinek než klopidogrel

21 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel je stále považována za zlatý standard profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non-STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu) při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem vedle duální protidestičkové léčby je možno užít klopidogrel v monoterapii u nemocných s intolerancí ASA

22 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP novější protidestičková léčiva („nethienopyridiny“) tikagrelor  blokátor receptoru, reverzibilní antagonismus účinků ADP, nevyžaduje bioaktivaci  krátkodobější účinek než thienopyridiny  účinek závislý na koncentraci (compliance), podáván p.o. dvakrát denně nebo i.v.  kangrelor  infúzní podání, poločas méně než 1 hod, okamžitý účinek indikace: perkutánní koronární intervence, akutní koronární sy.

23 Protidestičková léčiva 3/ inhibitory fosfodiesteráz cyklické nukleotidy cAMP a cGMP jsou intracelulární poslové v signálních drahách způsobujících inhibici aktivace a agregace destiček inhibitory fosfodiesteráz zvyšují jejich koncentrace v destičkách dipyramidol p.o. v tabletě s pomalým uvolňováním se v kombinaci s warfarinem používá k prevenci embolie u nemocných s umělými srdečními chlopněmi a v kombinaci s aspirinem pro sekundární prevenci mozkové mrtvice. cilostazol (inhibitor fosfodiesterázy III) je indikován k léčbě periférní arteriální okluzivní nemoci nebo k léčbě v kombinaci s dalšími antitrombotiky (nejčastěji ASA)

24 Protidestičková léčiva 3/ inhibitory fosfodiesteráz dipyramidol - inhibitor fosfodiesterázy - inhibuje zpětné vychytávání adenosin a tím zesiluje jeho účinek na A2 receptoru - inhibuje adenozin deaminázu a tím také zvyšuje koncentraci adenozinu u receptoru

25 Protidestičková léčiva 4/ blokátory destičkového receptoru GPIIb/IIIa zabraňují vazbě fibrinogenu a von Willebrandova faktoru na receptor a tím vzájemnému spojení destiček (inhibice agregace) i.v. podání abciximab (chimerická protilátka), eptifibatid (heptapeptid), tirofiban (nepeptidový analog tyrozinu s malou molekulou) pouze krátkodobé použití ve speciálních indikacích: např. angioplastika u rizikových nemocných s AKS

26 Sekundární hemostáza: hemokoagulační kaskáda Tenáza Protrombináza inhibitor tkáňového faktoru aktivovaný protein C zpevněná fibrinová síť společná cesta vnitřní cesta (kontaktní aktivace) vnější cesta (tkáňový faktor) (upraveno podle Wikipedia)

27 Antikoagulancia působí proti vzniku a šíření venózního trombu jejich klasifikace podle mechanizmu účinku má praktickou důležitost: léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro = ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (účinek pouze in vivo); pokles koncentrací KF v krvi je postupný (závislý na biologickém poločasu již vytvořených cirkulujících KF); inhibují také syntézu antikoagulačních proteinů C a S (mizejí nejrychleji – NÚ je paradoxní trombofilní stav na začátku léčby)  antagonisté vitaminu K

28 Rozdělení antikoagulancií Přímé inhibitory trombinu Přímé inhibitory faktoru Xa Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa (aktivátory antitrombinu) 1/ nízkomolekulární gatrany p.o. 2/ peptidy odvozené od hirudinu: i.v. lepirudin, bivalirudin 3/ argatroban i.v. nízkomolekulární xabany p.o. 1/ heparin i.v., s.c. (FIIa+FXa) 2/ nízkomolekulární hepariny s.c. (FXa>>FIIa) 3/ pentasacharidy s.c. (FIIa) Antikoagulancia s rychlým nástupem účinku Antikoagulancia s pomalým nástupem účinku: Inhibitory syntézy vitamin K-dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX, X v játrech (inhibují vitamin K-epoxid reduktázu) warfarin p.o. (acenokumarol, fenprokumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

29 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy jsou to aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů injekčně podávaná léčiva s rychlým nástupem účinku nejčastěji jsou používány v prevenci a terapii trombóz a tromboembolií v žilním a tepenném řečišti, v léčbě akutního infarktu myokardu, k prevenci hemokoagulace během operačních výkonů s mimotělním oběhem a při hemodialýze

30 Nefrakcionovaný heparin heparin je heterogenní směs sulfonových polysacharidů (glykosaminoglykan), nesoucích negativní elektrický náboj je přítomen v těle zejména v granulích bazofilních granulocytů a žírných buněk připravuje se extrakcí ze střevní sliznice vepřů a z plic skotu strukturně podobný je heparan sulfát tvořený cévním endotelem sulfonovaný polymer z jednotek d-glukosaminu a uronových kyselin (glukuronová a iduronová) spojených glykosidickou vazbou, negativní náboj

31 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy nefrakcionovaný heparin je purifikovaná sterilní směs polysacharidových řetězců s molekulovou hmotností v rozmezí 5-30 kDa (průměr 15-20 kDa) zvířecího původu (plíce hovězího skotu a střeva prasete domácího) objev heparinu: 1916. Zasloužili se o něj vědci z John Hopkins University (Baltimore, Maryland, USA) fyziolog William Henry Howell a student druhého ročníku medicíny Jay McLean. Látku s antikoagulačními účinky se jim podařilo izolovat z psích jater (heparin z řeckého hepar) 1930: příprava ve velkém měřítku, preklinické a klinické testování pod vedením Charlese H. Besta (Ústav fyziologie na University of Toronto)

32 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy chemickým nebo enzymatickým štěpením jsou připravovány z heparinu nízkomolekulární hepariny (LMWH, rozmezí 1-10 kDa, průměr 5 kDa) syntetickou cestou se vyrábí pentasacharid = pouze strukturní jednotka heparinu zajišťující vazbu na antitrombin (Fondaparinux)

33 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy: mechanizmus účinku  heparin se váže prostřednictvím pentasacharidové jednotky na antritrombin a modifikuje strukturu jeho vazebného místa pro koagulační faktory (zejména trombin a FXa), zvýšená afinita vazby vede k zesílené inhibici koagulačních faktorů  zesílený inhibiční účinek antitrombinu vůči trombinu závisí na délce polysacharidového řetězce heparinu – je nutná určitá minimální délka, aby vznikl ternární komplex  pro zesílení inhibičního účinku antitrombinu vůči FXa není nutný vznik ternárního komplexu, aktivaci zajistí nízkomolekulární heparin i samotný pentasacharid

34 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy intenzita antikoagulačního účinku je přibližně srovnatelná nízkomolekulární hepariny a pentasacharidy mají výhodnější farmakokinetiku, predikovatelný účinek (nevyžadují monitorování aPTT), snadnější dávkování a jsou bezpečnější (méně nežádoucích účinků) poměr aktivity anti-FXa / anti-fFIIa (trombin) nefrakcionovaný heparin 1 : 1 nízkomolekulární hepariny 2,5-7,5 : 1 pentasacharidy 50 : 1 (téměř nesnižují aktivitu trombinu)

35 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika  přípravky standardizovány biologicky (aktivita v mezinárodních jednotkách IU)  nevstřebává se ve střevě a je rozkládán v žaludku (platí i pro LMWH a pentasacharidy)  podání i.v.: okamžitý účinek, t 1/2 60-90 min, i.v. infúze, časté i.v. injekce  podání s.c.: špatná biologická dostupnost (20-30%) nástup účinku 1-2 h, maximum 3 h, trvání12-18 h, podávají se menší dávky  ! nepodává se i.m. (hematomy)  část dávky se metabolizuje heparinázou na uroheparin (inaktivace)  20-50% se vylučuje ledvinami  nepřestupuje placentu a není vylučován do mateřského mléka

36 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika  nelineární vztah dávka-účinek (dávkově závislý): po nasycení nespecifických vazebných míst narůstá rychleji intenzita účinku i jeho trvání (zvyšuje se biologický poločas)  interindividuální variabilita účinku: vliv farmakokinetiky, koncentrace KF a jiných proteinů…

37 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Indikace: i.v. antikoagulační léčba akutních tromboembolických příhod a ke krátkodobé antikoagulaci v pooperační péči v dlouhodobé antitrombotické profylaxi byl s.c. heparin nahrazen nízkomolekulárními hepariny a warfarinem Příklad dávkování při antikoagulační léčbě: nasycovací i.v. bolus 5000 IU + kontinuální i.v. infuze 1000 IU/kg/den (úprava podle aPTT)

38 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Laboratorní monitorování terapie:  aPTT za 6 h po počáteční dávce, úprava podle výsledku, cíl = prodloužení obvykle na 2-2,5-násobek  anti FXa aktivita  trombocyty (riziko trombocytopenie)

39 NÚ nefrakcionovaného heparinu předávkování a přecitlivělost k heparinu může vést ke krvácení (5-8 % nemocných)  i.v. se podává antidotum protamin sulfát, pozitivně nabitý (bazický) nízkomolekulární protein (vznikne neaktivní komplex s heparinem) heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT)  přechodná: až 10 % nemocných, pokles počtu trombocytů již běhen prvních 24 h  závažná: 1-2 % nemocných, při terapii delší než 5 dnů  tvorba protilátek IgM a IgG proti komplexu heparin+ destičkový faktor 4 (PF4)  protilátky se váží na Fc receptory destiček → aktivace, agregace → paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) hyperkalémie (suprese aldosteronu) osteoporóza: terapie > 6 měsíců alopecie

40 Antikoagulancia: nízkomolekulární hepariny Výhody oproti heparinu: 1-2 dávky denně (delší t 1/2 ) vyšší biol. dostupnost po s.c. podání, nižší nespecifická vazba vylučovány hlavně ledvinami dávkování na kg hmotnosti (účinek snáze predikován) menší riziko předávkování, menší riziko krvácení (menší vazba na destičky a von Willebrandův faktor) není třeba provádět koagulační testy během léčby  kromě osob se sníženou funkcí ledvin a velmi obézních, pak se používá HEPTEST, tj. hodnota aktivity anti-Xa nižší riziko HIT, ale zkřížená reakce  u pacientů s HIT po heparinu je nemůžeme podat, podávají se přímé inhibitory trombinu odvozené od hirudinu (nebo nové přímé inhibitory trombinu a FXa) nižší riziko osteoporózy antidotum protamin váže pouze delší řetězce a anti-FXa aktivitu frakcionovaného heparinu snižuje částečně (60%)

41 Antikoagulancia: nízkomolekulární (frakcionované) hepariny s.c. podání 1 až 2-krát denně, dávky jednotlivých přípravků nejsou stejné

42 Fondaparinux: nepřímý inhibitor FXa fondaparinux je syntetický pentasacharid, který nepřímo inhibuje aktivovaný faktor X ve srovnání s nefrakciovaným heparinem a nízkomolekulárními hepariny neovlivňuje aktivitu trombinu výhodou je dlouhý poločas eliminace (17 h), který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce s.c., nevýhodou je eliminace závislá zcela na funkci ledvin je indikován v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických a dalších chirurgických pacientů, u nechirurgicky nemocných s vysokým rizikem trombembolizmu, v léčbě hluboké žilní trombózy a jako alternativní léčba u akutních koronárních syndromů. výhodnou alternativou je také u pacientů s rozvojem nebo anamnézou heparinem indukované trombocytopenie 2. typu (HIT), kdy jsou heparin i LMWH kontraindikovány není k dispozici antidotum (protamin neruší účinek fondaparinuxu)

43 Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa)  přímé inhibitory FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo):  antagonisté vitaminu K

44 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu váží se přímo na aktivní místo (event. další vazebné místo) na molekule trombinu (FIIa) a inhibují jeho účinek na fibrinogen a další účinky (syntéza f. V, VIII, and XIII, aktivace proteinu C, agregace destiček) proteiny odvozené od hirudinu podávané i.v. (malý význam) nízkomolekulární inhibitory trombinu podávané p.o.: gatrany (nová léčiva pro p.o. podání klinicky zkoušená v mnoha indikacích)  přímé inhibitory inhibují volný trombin i trombin vázaný na fibrin (na rozdíl od heparinu)  snižují agregaci destiček stimulovanou trombinem

45 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu hirudin je polypeptid (75 aminokyselin) obsažených ve slinách pijavice lékařské (hirudo medicinalis) rekombinantní hirudin = lepirudin: ireverzibilní inhibitor trombinu  vyšší riziko krvácení  i. v. podání  tvorba protilátek (opakované a dlouhodobější podávání velmi problematické) bivalirudin: syntetický polypeptid, reverzibilní inhibitor trombinu  i.v. podání  nízké riziko tvorby protilátek omezené indikace na akutní léčbu tromboembolických stavů u nemocných s prokázanou HIT, monitorování pomocí aPTT, není k dispozici antidotum

46 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu argatroban: selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo krátký poločas (40 min), infúzní podání, kinetika a účinek nezávisejí na pohlaví, věku a renální funkci proti argatrobanu nevznikají protilátky indikace: léčba a krátkodobá prevence trombózy u nemocných s HIT zejména podstupujících perkutánní koronární angioplastiku gatrany: dabigatran (a jiné zatím klinicky méně ověřené molekuly) selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo perorální podání jednou denně indikace: prevence VTE u velkých ortopedických operací aj.

47 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu gatrany: dabigatran prevence VTE u velkých ortopedických operací (srovnání s enoxaparinem) další ověřované indikace:  prevence mozkové mrtvice u nemocných s fibrilací síní  léčba hluboké žilní trombózy (srovnání s warfarinem)  sekundární prevence u nemocných s akutním koronárním syndromem (+ duální antiagregační léčba)

48 Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa xabany: rivaroxaban, apixaban aj. před registrací reverzibilní inhibitory s malou molekulou podávané perorálně blokují aktivní místo FXa lépe pronikají do trombu než vysokomolekulární komplex heparin- antitrombin dávkování jednou denně bez nutnosti laboratorního monitorování (rivaroxaban 10 mg jednou denně) farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu:  biol. dostupnost 80%  lineární farmakokinetika s nízkou interindividuální variabilitou  eliminován metabolizmem a renální exkrecí  farmakokinet. interakce CYP3A, P-glykoprotein – nízké riziko nebyly prokázány jiné NÚ než krvácení

49 Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa probíhají četné studie fáze III k ověřování indikací, srovnání s LMWH, warfarinem a aspirinem rivaroxaban je registrován v EU s indikací k prevenci žilního tromboembolizmu u nemocných podstupujících náročné ortopedické operace spojené s vysokým rizikem trombóz (náhrada kyčle a kolenního kloubu)

50 Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo):  antagonisté vitaminu K: warfarin ( acenokumarol, fenprocumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe )

51 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K (warfarin) koagulační faktory (II, VII, IX, X) jsou aktivovány karboxylací zbytků kyseliny glutamové. Karboxylace umožňuje vazbu přes Ca 2+ na povrch membránových fosfolipidů aktivovaných destiček redukovaný vit K je kofaktor, při karboxylaci je oxidován na epoxid musí být redukován vit K epoxid reduktázou zpět na aktivní vit K antikoagulační účinek warfarinu a jiných derivátů kumarinu je dán ireverzibilní blokádou vitamin K epoxidreduktázy a chinonreduktázy

52 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K vitamin K 2

53 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K účinek warfarinu je založen na jeho schopnosti zamezit redukci vitaminu K (reaktivace) po syntéze aktivních koagulačních faktorů II, VII, IX a X ale také aktivních antikoagulačních proteinů C a S klesá koncentrace aktivního vit K nástup účinku warfarinu za 8 to 12 h plný účinek je ale dosažen až po 2 až 7 dnech, během nichž dochází k eliminaci aktivních koagulačních faktorů již přítomných v cirkulaci nejdříve klesá aktivita faktorů s krátkým poločasem snížením aktivity proteinu C již za 6 h vzniká přechodný hyperkoagulační stav účinek přetrvává 4-5 dní po ukončení terapie

54 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K 1920: úhyn skotu v UA a Kanadě na vnitřní krvácení 1921 veterinář Frank Schofield odhalil příčinu: konzumaci zapařeného sena (s obsahem plísní) z pastvin, kde rostla komonice lékařská 1941: Karl Link a spolupracovníci izolovali a identifikovali dikumarol na univerzitě ve Wisconsinu 1945-48: vývoj derivátu dikumarolu s rychlejším nástupem účinku jako jedu na krysy (warfarin, Wisconsin-Alumni- Research-Foundation sponzor) 1951: odvedenec do americké armády spáchal neúspěšný pokus o sebevraždu vysokými opakovanými dávkami warfarinu 1954: warfarin schválen jako léčivo (v roce 1955 byl warfarinem léčen po infarktu prezident Eisenhower) Zdroj: Wikipedia

55 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nejčastěji předepisované ambulantní antikoagulans Nežádoucí účinky:  krvácení z nadměrného účinku  krvácení podle charakteru vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory závislé na vit K  teratogenní účinek, absolutní kontraidikace v těhotenství  nekróza měkkých tkání (prsu, stehna…) současná inhibice tvorby aktivního proteinu C → trombóza venul tromboembolické příhody pro nedostatečný účinek

56 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nekróza měkkých tkání  současná inhibice tvorby aktivního proteinu C  podávání warfarinu zahajujeme po předchozí heparinizaci a kombinaci podáváme 5-7 dní

57 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Nevýhody warfarinu:  pomalý nástup účinku  úzké terapeutické okno (malý rozdíl mezi účinnou a toxickou koncentrací, velké riziko pod- a předávkování)  účinek závisí na příjmu vit K  časté farmakokinetické a farmakodynamické interakce warfarinu  nelineární farmakokinetika (malé zvýšení dávky může následovat výrazný vzestup antikoagulačního účinku)  mnoho patologických stavů má vliv na tvorbu koagulačních faktorů a homeostázu vit K  genetické faktory ovlivňují rychlost eliminace warfarinu (CYP2C9) a jeho účinek (polymorfizmus vit K epoxid reduktázy)

58 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Farmakokinetika warfarinu: rychlá absorpce: C max za 1 h, biologická dostupnost 100% 97% vázáno na albumin, účinná je jen volná frakce warfarin je racemická směs S- a R-enantiomerů, jež se liší účinností a metabolismem S-warfarin (3 až 5x účinnější než R-warfarin) je metabolizován pomocí CYP2C9 na 7-OH-warfarin poločas eliminace t 1/2 S-warfarinu je 18-35 h, t 1/2 R-warfarinu je delší (20-60 h) ustálený stav koncentrací je dosažen asi po 5 dnech

59 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Faktory ovlivňující účinek warfarinu: Zvýšení účinku:  snížení tvorby KF- jaterní onemocnění  zpomalená eliminace warfarinu inhibicí metabolizmu (CYP2C9: amiodaron, kotrimoxazol)  kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID  snížení tvorby vit K ve střevě: širokospektrá ATB  protidest. látky (aspirin) Snížení účinku:  příjem vit K (včetně potravy-brokolice)  zrychlená eliminace indukcí metabolizmu (induktory CYP2C9, např. karbamazepin)

60 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Dávkování warfarinu záleží na INR a riziku pro nemocného  iniciální dávka: 5-10 mg/den  udržovací dávky podle INR (interindividuální variabilita), obvykle 3-7 mg/den Trvání farmakoterapie závisí na přetrvávání rizik:  vrozené poruchy koagulace a dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu  při absenci rizik obvykle 3 měsíce Monitorování terapie:  protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3  nadměrná antikoagulace: INR >3 - krvácení vyžadující hospitalizaci, ve 45% v GIT INR >4 - riziko intrakraniálního krvácení s mortalitou 68%  nedostatečná antikoagulace: tromboembolické příhody

61 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Kontraindikace:  krvácivé stavy  nekontrolovaná hypertenze  těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení)  choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory)  závažné onemocnění jater a ledvin aj.

62 Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza Fibrinolytický systém Symboly: t-PA …tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA…aktivátor plazminogenu urokinázového typu, TAFI..inibitor fibrinolýzy aktivovaný trombinem, PAI 1 a 2..inhibitory aktivátoru plaminogenu plazminogen plazmin FIBRINOGEN FIBRIN DEGRADAČNÍ PRODUKTY TROMBIN + +  2 -antiplazmin PAI-1 a 2 + TAFI -

63 Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza plazminogen je neaktivní zymogen syntetizovaný játry a uvolňovaný do krve t-PA je serinová proteáza katalyzující tvorbu plazminu specifickým štěpením plazminogenu. PAI-1 je její inhibitor (serpin) aktivita t-PA vůči plazminogenu se po vazbě na fibrin (na lyzinová vazebná místa) zvyšuje 100-krát, štěpením fibrinu se odhalují další vazebná místa pro t-PA a plazminogen lokalizace a aktivace fibrinolýzy na povrchu nebo uvnitř trombu (ternární komplex plazminogen-t-PA-fibrin) sytémová tvorba a aktivita plazminu, tj. fibrino-/fibrigenolýza je nežádoucí plazminogen je přeměňován na plazmin také urokinázou (má důležitou funkci především extravaskulárně), kalikreinem a f XII plazmin je serinová proteáza a  2 -antiplazmin je její inhibitor (serpin)

64 Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika fibrinolytika (trombolytika) jsou léčiva používaná k rozpouštění již vytvořených trombů účinkují aktivací fibrinolytického systému, který je funkčním protikladem koagulačního systému jsou to aktivátory plazminogenu jejich význam se snížil a je poměrně malý

65 Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika „ideální“ fibrinolytikum : selektivní účinek v místě trombu bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci (bez systémové fibrinolýzy, která vede k nebezpečí krvácení) rekombinantní t-PA a analoga t-PA, urokináza, streptokináza, komplex streptokináza-plazminogen

66 streptokináza  je neenzymatický protein z β-hemolytických streptokoků, působící jako nepřímý aktivátor plazminogenu (tvoří s plazminogenem komplex konvertující volný plazminogen na plazmin)  neselektivní účinek, aktivita komplexu se nezvyšuje vazbou na fibrin jako u t-PA = systémová fibrigeno-/fibrinolýza  plazmatický poločas 20 minut, i.v. infúze 24-72 h  účinná, levná, ale je antigenní (ztráta účinnosti při opak. podání, anafylaxe) a má hypotenzní účinek  NÚ: krvácení, alergie, horečka, případně i anafylaktický šok anistrepláza (ASPAC – acetylated streptokinase-plazminogen activator complex)  deacetylací se aktivuje, má poločas 90 min, i.v. injekce  selektivnější na fibrin než na fibrinogen, nenavázaná anistrepláza je v plazmě inaktivována α 2 -antiplazminem. Je antigenní. Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

67 urokináza (u-PA)  je lidská proteáza syntetizovaná v ledvinách, přímo aktivuje plazminogen. Vzhledem ke svému původu není antigenní, má ale nižší účinnost. Méně selektivní účinek než t-PA altepláza: rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (t-PA)  je velmi účinná, působí selektivně na trombus, ale má krátký poločas (5–10 min), což je spojeno s vyšším výskytem reokluze retepláza:  analog t-PA s kratším řetězcem aminokyselin, poločas (13–16 min), lépe proniká do trombu, protože má menší afinitu vazby na fibrin tenektepláza: modifikovaný t-PA rezistentnější k inaktivaci PAI-1, více fibrinspecifický než t-PA Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

68 indikace: rozpuštění již vytvořené sraženiny (venózní i arteriální) = reperfúze u akutních stavů  rozsáhlá plicní embolie  trombóza velkých žilních systémů  arteriální uzávěr, embolie v systémovém řečišti  akutní infarkt myokardu  mozková mrtvice kontraindikace:  krvácení, riziko krvácení  operace, punkce tepny nebo trauma v nedávné době  vředová choroba  nedávná cerebrovaskulární příhoda  nekontrolovaná hypertenze  nádorové onemocnění aj. Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

69 po úspěšné trombolytické léčbě hrozí reokluze prevence:  dlouhodobé podávání antikoagulancií, protidestičkových léčiv  perkutánní koronární angioplastika, bypass (trombolytická léčba umožňuje provést tyto zákroky ve stabilizovaném stavu) Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

70 Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy primární hemostázy  snížený počet trombocytů nedostatečná tvorba (např. myelodysplastický syndrom a jiné poruchy kostní dřeně), zvýšená destrukce trombocytů (autoimunitní trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický sy., paroxysmální noční hemoglobinurie, diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytopenie indukovaná heparinem aj.), vrozené poruchy destiček jsou vzácné  von Willebrandova choroba (nejčastější) = geneticky podmíněný deficit vW faktoru  polékový deficit trombocytů (ASA, ibuprofen aj.)

71 Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy sekundární hemostázy:  Deficit koagulačních faktorů vrozený (i získaný): hemofilie A (FVIII) a B (FIX, "Christmas disease") Získané poruchy sekundární hemostázy ( jsou časté )  onemocnění jater  deficit Vit K (např. novorozenci, onemocnění střev, dlouhodobá ATB terapie…)  vystupňovaný účinek antikoagulační léčby a fibrinolytik (hlavní NÚ) aj.

72 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva užívaná u stavů spojených s nadměrným krvácením  hemostatika celková  hemostatika místní (hemostyptika)

73 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní, destičkové nebo hemokoagulace antifibrinolytika: zabraňují rozpouštění trombu plazminem Mechanizmy účinku: přímý vazoaktivní účinek či mechanické stlačení cévy podpora destičkových mechanismů tvorby trombu náhrada/dodání či zvýšení aktivity koagulačních faktorů potlačení zvýšené antikoagulační aktivity antifibrinolytický účinek

74 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika fáze cévní: vazokonstrikční látky  vazopresin a analoga destičková fáze:  usnadnění adheze, agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat  substituční léčba destičkovými koncentráty při nedostatku destiček

75 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující v cévní fázi desmopresin (1-deamino-8-D arginin vasopresin, analog vasopresinu)  syntetický oligopeptid  malý vazokonstrikční účinek  mobilizuje faktor VIII a von Willebrandův faktor ve tkáních  indikace: - profylaxe krvácení u hemofilie A - u von Willebrandovy choroby  další indikace (diabetes insipidus)  aplikace: nitrožilní infuze, intranazálně

76 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v cévní fázi terlipresin  syntetický oligopeptid (aktivní látka - vazopresin vzniká biotransformací v játrech)  vazokonstrikční a hemostatický účinek  dlouhé trvání účinku 2-5 hodin  indikace: - profylaxe a terapie krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí (např. krvácení z jícnových varixů)  aplikace: nejčastěji formou krátkodobé infuze

77 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v destičkové fázi etamsylat  zesiluje adhezi trombocytů  neovlivňuje koagulační faktory  profylaxe a terapie kapilárního krvácení, krvácení ze silně prokrvených tkání (operační obory, interna, gynekologie a porodnictví, popáleninová medicína, ORL, stomatologie)  periventrikulární krvácení u nedonošených a novorozenců  pomocné léčivo při trombocytopenii  aplikace: perorálně i parenterálně

78 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace vitamin K1 (fytomenadion)  dietní potřeba nízká - syntéza střevní mikroflórou  hypovitaminóza: širokospektrá antibiotika malabsorpce tuků novorozenci (chybí kolonizace bakteriemi) cholestáza  indikace: krvácení při koagulopatiích, antidotum při předávkování p.o. antikoagulancii, u novorozenců aj.  aplikace: nitrožilně, nitrosvalově, perorálně protamin sulfát = antidotum heparinu

79 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace čerstvá plazma krevní deriváty  FIBRINOGEN - koagulační faktor I  EPTACOG ALFA – rekombinantní koagulační faktor VIIa  ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULIN - koagulační faktor VIII  koagulační faktor IX  kombinované přípravky - faktory II, VII, IX, X  připravované z plazmy (ošetřené protivirově antibakteriálně, lyofilizované)  rekombinantní : získávané metodami genetického inženýrství

80 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace rFVIIa zvyšuje tvorbu iniciálního trombinu a zkracuje tak čas nutný k aktivaci destiček a to v místě poranění cévy, kde dochází k expresi tkáňového faktoru toto množství trombinu pak zajistí další aktivaci destiček, zvýšení adhese a agregace destiček, tvorbu dostatečně pevné fibrinové zátky, dostatečnou aktivaci TAFI a FXIII je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách zejména u pacientů s hemofilií a léčbě závažných krvácení u jiných skupin nemocných s poruchou hemokoagulace

81 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace koagulační faktory VIII a IX: substituční léčba u hemofiliků kombinované přípravky: faktory II, VII, IX, X získané z plazmy: určené především k léčbě krvácení především při předávkování antikoagulanciemi

82 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika  inhibují vazbu plazminogenu a jeho aktivátoru t-PA na fibrin. Vznik ternárního komplexu mnohonásobně zesiluje štěpení plazminogenu na plazmin  lyzinová vazebná místa mohou být blokována analogy lyzinu

83 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika  kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová, kyselina 4-aminomethylbenzoová (PAMBA)  indikace: předávkování fibrinolytiky, operace spojené s masivním uvolněním aktivátorů fibrinolýzy (např. transplantace jater a plic)  NÚ: trombotické komplikace (IM, mozková mrtvice…)

84 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika přímý inhibitor plazminu aprotinin byl nahrazen předchozí skupinou pro četnější NÚ

85 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika s místním účinkem Mechanizmus účinku  pasivní = pomáhá při tvorbě „destičkové ucpávky“  aktivní = pomáhá při tvorbě fibrinové sraženiny  kombinovaný účinek tkaniny, pasty, houby (želatinová, kolagenová) fibrinová lepidla