Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK.

Prezentace na téma: "Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK."— Transkript prezentace:

1 Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK

2 Struktura přednášky nocicepce – mechanizmy transmise hodnocení bolesti
diagnostika bolesti způsoby terapie analgetika anodyna analgetika antipyretika/NSAID

3 Bolest - nocicepce nocicepce nociceptory
detekce a přenos informace o bolesti z periferie do CNS – dráhy a mediátory vzniká stimulací receptorů – nociceptorů: nociceptory Mechanoreceptory reagují hlavně na mechanická podráždění, která jsou dále vedena slabě myelinizovanými vlákny Ad. Polymodální nociceptory reagují na mechanickou, chemickou i tepelnou stimulaci. Vznikající podněty jsou dále vedeny převážně nemyelinizovanými vlákny C

4 Bolest - nocicepce nociceptory přímo stimulují senzitizují
serotonin, histamin, vazointestinální peptid - VIP, kininy zejména bradykinin, substance P, CGRP - calcitonin gene related peptide senzitizují (zvyšující citlivost) vůči účinku těchto látek leukotrieny a prostaglandiny především PG-E

5 Nociception – transmission to CNS

6 Nociception – transmission to CNS

7 Nociceptive afferent neuron
Bolest - nocicepce CORTEX THALAMUS PAG Opioids HYPOTHALAMUS NRPG NRM LC DORSAL HORN PERIPHERY Nociceptive afferent neuron Noradrenaline Enkephalin 5-HT DLF 1. neuron Vlákna C se projikují převážně do I. a II. Rexedovy vrstvy, vlákna Ad do I., II. a V. vrstvy. neurotransmiter substance P, CGRP - kalcitonin gene related protein, ATP, glutamát, neurotenzin

8 Bolest - nocicepce 2. neuron tr. spinothalamicus
přepojení ve ventrobazálním komplexu jader – vede ostrou, přesně somatotopicky lokalizovanou bolest; tr. spinoreticulothalamicus v mediálním thalamu tupá bolest, především viscerální

9 Bolest - nocicepce 3. neuron Vlákna z obou skupin thalamických jader
vstupují do mozkové kůry a do limbického systému (emoce a paměť). mají velmi intenzivní spoje s jádry bazálních ganglií. navzájem spolu komunikují z ventrobazálního thalamu se projikují do gyrus postcentralis, z intralaminárních jader (mediální thalamus) do gyrus cinguli a do premotorické oblasti

10

11

12 Nociceptive afferent neuron
CORTEX THALAMUS PAG Opioids HYPOTHALAMUS NRPG NRM LC DORSAL HORN PERIPHERY Nociceptive afferent neuron Noradrenaline Enkephalin 5-HT DLF Vrátková teorie THALAMUS Gate control system Transmission neuron Descending Inhibitory pathways Nociceptive afferents (C/Ad) Descendentní inhibiční systém SG Mechanoreceptors (Ab)

13 Způsoby terapie bolesti
kauzální: ischemie myokardu: koronární vazodilatancia zánět: steroidní a nesteroidní protizánětlivé látky antibiotika spazmy kosterního svalstva: antikonvulziva, myorelaxancia spazmy hladkého svalstva (koliky): spazmolytika symptomaticky: Analgetika narkotického typu (anodyna – opioidní analgetika) Nesteroidní protizánětlivé látky (analgetika antipyretika) v chirurgii: celková a periferní anestetika Analgetika- možno podávat dlouhodobě a často perorálně

14 Obecné zásady farmakoterapie bolesti
Volba a vedení analgetické léčby na základě: intenzity a charakteru bolesti konkrétního klinického stavu – prospěch vs NÚ menší vliv - biologický původ bolesti (nádorová vs. nenádorová) Cesta podání Intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik) - parenterální podání analgetik jinak se upřednostňuje neinjekční podání – p.o., transdermální, rektální ...) Od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek (i kombinace adjuvantních léčiv s analgetiky či paracetamolu s NSAID). Zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!! Prospěšnost analgetické léčby by měla zřetelně převyšovat její vedlejší projevy

15 Obecné zásady farmakoterapie bolesti
Třístupňový analgetický žebříček WHO 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika

16 ANALGETIKA NARKOTICKÉHO TYPU (ANODYNA) - opioidy
Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK

17 Opioidy přírodní  opium Morfin, kodein, (thebain), (papaverin)
(šťáva z makovic Papaver somniverum) Opiáty vs opioidy Morfin, kodein, (thebain), (papaverin) morfin kodein

18 Opioidy syntetické morfinová analoga
heroin, nalorfin, methadon, hydromorfon, oxykodon, dihydrokodein naloxon, naltrexon syntetické deriváty (struktura odlišná od morfinu) Fenylpiperidiny - pethidin, fentanyl Difenylpropylaminy - piritramid Benzomorfany - pentazocin Oripaviny - buprenorfin Morfinany – nalbufin, levorfanol

19 Opioidy – ATC – N02A

20 Mechanizmus účinku - opioidní receptory
GPCR receptory Většinou v CNS a GIT Inhibice adenylylcyclasy – pokles cAMP Spojené s iontovými kanály Postsynapticky - vzestup efluxu K - hyperpolarizace Presynapticky - blokáda influxu Ca2+ potlačují uvolnění neurotransmitteru Tři typy: m - MOR (mu-opioid receptor) Analgetický účinek, euforie, sedace, útlum dechového centra, mióza, zácpa, závislost d Analgetický účinek-spinální, zácpa, útlum dechového centra k Analgetický účinek-spinální, dysforie hyperpolarizace - postsynaptická

21 Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů
Analgezie supraspinální spinální periferní +++ ++ - + Dechová deprese Mióza Snížení GIT motility Euforie Dysforie Sedace Závislost s-receptory se již k opioidním receptorů neřadí

22 Smíšení agonisté-antagonisté pentazocin nalbufin nalorfin A+ P++
k d Plní agonisté morfin pethidin methadon fentanyl sufentanil kodein +++ ++ ++++ + Parciální agonisté buprenorfin P+++ A++ Smíšení agonisté-antagonisté pentazocin nalbufin nalorfin A+ P++ Antagonisté naloxon naltrexon A+++ Endogenní opioidy b-endorfin leu-enkefalin met-enkefalin dynorfin Atypické opioidy – tramadol nízká afinita k m-receptorům + neopiodní mechanismy = blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení

23 Opioidy - farmakokinetika
Biologická dostupnost významný efekt prvního průchodu játry (BAV) p.o. = % morfin, SR (BAV) p.o. <<< (BAV)parenter. buprenorfin (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. methadon, oxykodon

24 Opioidy - farmakokinetika
Distribuce rychlá distribuce do tkání parenchymatózní tkáň, svaly přestup přes HEB - snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně  nová fáze útlumu CNS) omezeně - morfin přestup přes placentární bariéru abstinenční příznaky u novorozence !!!, podání matce během porodu možné možný útlum dýchání u novorozence - naloxon přestup do mléka: morfin - omezeně

25 Opioidy - farmakokinetika
Metabolizmus intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity exkrece primárně močí aktivní metabolity morfin - morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid kodein - morfin heroin - morfin pethidin - norpethidin – nepotřebuje konjugaci !!!! tramadol - O-demethyltramadol vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky morfin-3-glukuronid - méně neaktivní + morfin-6-glukuronid - aktivní

26 Účinky opioidů - CNS Analgetický účinek útlum vnímání bolesti
těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá lépe působí na tupou, viscerální bolest emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (m), dysforie (k), halucinace (d) sedace   ospalost, obluzení   hypnotické působení   narkotické působení

27 Účinky opioidů - CNS Útlum dechového centra (m, d) Nauzea a zvracení
↓ citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO2 při předávkování – smrt = paralýzou dechového centra s edémem mozku a plic terapeutické využití: dušnost u plicního edému Nauzea a zvracení stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene

28 Účinky opioidů - CNS Antitusický účinek Mióza Rigidita trupu, hrtanu
útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách kodein již v subanalgetických dávkách Mióza stimulace parasympatické části jádra nervus oculomotorius Nevzniká tolerance – dif. dg. předávkování Rigidita trupu, hrtanu Zvýšení aktivity polysynaptických míšních spojů: zvýšená dispozice ke křečím Straubův fenomén u myší, zejména silní agonisté - fentanylová řada stimulace Edinger Westfalova jadra zornice velikosti špendlíkové hlavičky

29 Účinky opioidů – periferní
Trávicí ústrojí a urogenitální systém ↑ tonus hladké svaloviny, zvýšený tonus svěračů, ↓ motilita zácpa, retence moči katetrizace nutná při intoxikaci morfinem !!! spasmogenní účinky (detruzor i sfinkter žlučníku a Oddiho svěrač) – zvyšuje tonus u kolik !!!! NEVZNIKÁ TOLERANCE ↓ tonus dělohy a děložní motility prodloužení porodu Bronchy tlumí pohyb řasinkového epitelu (expektorancia !!!) ⇨ bronchopnemonie bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) - astmatici !!! snížení propulzivní motility a kontrakce svěračů

30 Účinky opioidů – periferní
Kardiovaskulární systém U zdravých minimální efekt, KV stress problém bradykardie Arterialní/venosní dilatace (ind selhávání), ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) fentanyl minimálně uvolnění histaminu + deprese vasomotorického centra dilatace mozkových cév respirační deprese a retence CO2 zvýšení tlaku cerebrospinální tekutiny a nitrolebního tlaku morfin KI při těžkém poškození mozku !!! pokles preloadu i afterloadu

31 Morfin - účinky opioidů – periferní
Uvolnění histaminu v CNS i na periférii z mastocytů Pruritus a zarudnutí kůže/utricaria také bronchokonstrikce a plicní edém relativní KOI astma pruritus častý po spinálním a epidurálním podání – až 70 % nemocných Tělesná teplota k-agonismus spojený s hypotermií u morfinu popsaná hypertermie Endokrinní Zvýšení sekrece prolaktinu a ADH Snížení GRH (gonadoliberinu) a CRH (cortikoliberinu) klesají hladiny pohlavních hormonů a kortizolu pseudoalergická reakce stimulují také vylučování somatotropinu pruritoceptivní mozkové okruhy

32 Terapeutické užití opioidů
Analgesie/Analgosedace Nutné znát původ bolesti !! Možnost využití i pro navození spánku při těžkých bolestech Pozn.: Hypnotika nemají většinou analgetický účinek a mohou mít snížený efekt při bolesti. nádorová bolest dlouhodobá aplikace – SR/CR formy orální, bukální, transdermální během porodu opioidy procházejí placentou – respirační útlum novorozence naloxon nalbufin pethidin ex – menší vliv na respir centrum krátkodobý - metabolizován CYP450

33 Terapeutické užití opioidů
Anestezie v rámci premedikace, intra- i postoperačně také epidurální aplikace – pomalá infuze – útlum dechového centra možný výhodný je minimální vliv na kardiovaskulární systém

34 Terapeutické užití opioidů
Léčba průjmů: Snížení motility a zvýšení tonu hl. svalu vliv na intramuskulární plexus Mimo CNS – loperamid, difenoxylat (+/-) Antitusický účinek kodein, dextromethorfan, jediná registrovaná antitusika ČR Léčba akutního plicního edému při levostranném srdečním selhávání: i.v. morfin odstraňuje dyspneu a pocit tísně + pokles preloadu/afterloadu vasodilatačním účinkem bolest, strach

35 Nežádoucí účinky opioidů
celkový útlum ospalost, dysforie útlum dechového centra závažné při předávkování nauzea, zvracení úporná zácpa - retence moči vyplavení histaminu - pseudoalergie bronchokonstrikce, hypotense, svědění, pokles minut. objemu – zhoršení respirace u nemocných s emfyzémem či cor pulmonale pozor u nemocných s astmatem či jaterním selhávání zvýšení nitrolebního a nitroočního tlaku závažné zejm. při úrazech hlavy; prohloubení mozkové a míšní ischémie Tolerance Up-regulace cAMP, endocytosa m-receptorů/NMDA; menší u fentanylu významná – první dávka 60 mg hrozí úmrtím pak bez problému i 2g Závislost-addikce neplodnost, infekce

36 Předávkování opioidy lehké těžké dif.dg – uvolnění histaminu
euforie, ospalost, mióza a zpomalení činnosti střev těžké triáda: kóma, výrazný pokles dechové frekvence a mióza se špendlíkovitými zornicemi. CO2 – cyanóza a hypoxie tkání – rozvoj šokového stavu pokles tělesné teploty dif.dg – uvolnění histaminu hypotenze, tachykardie a erytém Při otravě morfinem se nepoužívají eliminační metody (peritoneální dialýza, hemodialýza, hemoperfuze).

37 Předávkování opioidy - terapie
antagonisté opiodních receptorů - naloxon, naltrexon antagonický účinek - m   k   d indikace: akutní intoxikace opioidy útlum dýchání navozený opioidy  dávky u parciálních agonistů a smíšených agonistů a antagonistů ukončení neuroleptanalgezie odstranění dechové deprese a obnovení vigility u novorozenců při podání opioidů matce před porodem POZOR: u pacientů závislých na opioidech může jejich podání navodit akutní abstinenční syndrom udržení ventilace udržení krevního oběhu

38 Závislost na opioidech
Psychická a fyzická závislost Th: buprenorfin, metadon, klonidin Tolerance na nauzeu, respirační depresi, analgezii, euforii a sedativní účinky Odnětí opioidů  abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) úvodem (t1/2) - příznaky podobné chřipce - slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže deprese, nervozita, úzkost, neklidný přerušovaný spánek, celková slabost průjmy rozšířené zornice Indukce AS u závislého po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů u člověka závislého na opioidech vyvolán AS i po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů tolerance se projeví i hyperalgesii

39 Opioidy - kontraindikace
útlum dechového centra při onemocnění plic CHOPN paralytický ileus zvýšený intrakraniální tlak, poranění hlavy Relativní KOI koliky, hypertrofie prostaty astma těhotenství, věk pod ½ roku batolata více m2 rec, propustnost HEB, pomalejší mtb - citlivější jaterní a ledvinné selhávání úprava dávky nedoporučuje se do ½ roku koliky – možno podat i u kolik – ale spazmy to muze zhorsit

40 Drugs interacting with narcotic analgesics.
CNS = central nervous system; MAO = monoamine oxidase Narcotic analgesics Absolute contraindication to meperidine and relative contraindication to other marcotic analgesics because of high incidence of hyperpyretic coma Increased CNS depression, particularly respiratory depression Sedative- hypnotics MAO inhibitors Narcotic analgesics Tricyclic anti-depressants Antipsychotic drugs (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Increased sedation; variable effects on respiratory depression

41 Time to peak effect and duration of action of several opioids administered intravenously.
Key Duration of action 20 minutes Morphine 4 hours 15 minutes Pethidine 2 – 4 hours 5 minutes Fentanyl 15 – 30 minutes (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

42 Spotřeba analgetik CR 2012 Látka Spotřeba 2012 (milion DDD/rok) Morfin
fentanyl 2,7 buprenorfin 1,1 hydromorfon 0,6 pentazocin 0,1 kodein 0,7 oxykodon 1,2 DHC 2,4 pyritramid 0,2 pethidin 0,08 tramadol 21 paracetamol 37 atropine-like action 80 tis DDD v roce 2012 – spotřeba ustupuje kvůli nežádoucím účinkům – morfin 1 mil DDD, hydromorfon 601 tis DDD, fentanyl 2,7 mil DDD, pyritramid 220 tis DDD, pentazocin 121 tis DDD, buprenorfin 1,1 mil DDD, codein 720 tis DDD, oxycodon 1,2 mil DDD, DHC 2,4 mil DDD, tramadol 16 mil DDD + 5 mil v kombinacich; tapentanol jen 23 tis DDD; paracetamol 37 mil DDD, ASA 6 mil DDD

43 PETHIDIN (meperidine) vs morfin
kratší trvání účinku 2-4 h (zejména u novorozenců) – preferován během porodu není biotransformován konjugací N-demetylován v játrech na norpetidin halucinogenní a konvulzivní efekt po velkých dávkách !!! Deficient konjugace u novorozenců !!! spíše neklid než sedace AE: úzkost, neklid, třes, spasmy svalů, hyperreflexie halucinogenní a prokonvulzivní ve větších dávkách antimuskarinový efekt není mióza! méně spasmogenní, suchost v ústech, rozmazané vidění, menší sklon k retenci moče AE: tachykardie dnes používán méně atropine-like action neklid spasmy u novorozenců jejichž matkám byl podán pethidin

44 Piritramid Afinitou i aktivitou podobný morfinu Nepůsobí sedaci
Podáván parenterálně Působí 6 h Nepůsobí sedaci Bez vlivu na kardiovaskulární systém Ne hypotenze nebo bradykardie

45 METADON Podávaný per os delší t1/2
Rychlá absorpce Pomalejší nástup účinku než morfin – bez euforie Přibližně stejná vnitřní aktivita – podobné účinky s pomalejší dynamikou – analgetikum srovnatelné s morfinem delší t1/2 Pomalu uvolňován z tkání, mtb v játrech CYP450 Delší doba účinku než morfin Použití - Substituční terapie u závislých užívání pod kontrolou personálu Mírný abstinenční syndrom protrahovaný efekt v důsledku dlouhého t1/2 Kompletní zkřížená tolerance s heroinem zabraňuje rozvinutí účinku heroinu závislí ve snaze překonat se mohou předávkovat nyní častěji buprenorfin analgetická aktivita odpovídá morfinu

46 FENTANYL 100x vyšší vnitřní aktivita než morfin
Rychlý nástup a krátké trvání účinku (15-30 min) Pouze parenterální podání i.v., epiduralně, intrathekálně Specialní lékové formy Transmukosní a transdermální náplastě Kontinuální uvolňování po dobu 12 h Nutná opatrnost – bylo popsáno úmrtí na útlum dechového centra Metabolizován CYP3A4 interakce – potenciace s inhibitory Používán i v neuroleptanalgezii s droperidolem Alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl Podobné látky NÚ – stejné jako dalších – sufentanyl 7-10x silnější analgetikum než fentanyl – útlum dýchání, rigidita svalů remifentanyl – rychle odbouráván esterázami

47 Heroin (diamorfin) Diacetylová molekula morfinu vysoká liposolubilita
3x vyšší vnitřní aktivita vysoká liposolubilita rychlejší penetrace do CNS – euforie, rush Velmi vysoké riziko vzniku závislosti nemá medicínské využití

48 KODEIN (methylmorfin)
10-20% analgetická aktivita morfinu Středně silná bolest Použití per os Vyšší liposolubilita – lepší absorpce v GITu než morfin Výborná antitusická aktivita Při nižších dávkách než analgetický účinek Nižší riziko vzniku závislosti a abusu než morfin minimální euforie ale možná Často kombinován se salicyláty nebo paracetamolem NÚ – zácpa

49 Další per os opioidy Hydromorfon oxykodon, dihydrokodein
Cca 5x účinnější než mofin ale kratší účinek Funkce ledvin neovlivňuje PK (u morfinu ano) formy s prodlouženým uvolňováním oxykodon, dihydrokodein Podobné kodeinu Existují ve formách s prodlouženým/řízeným uvolňováním Podání po 12 h časté kombinace s paracetamolem oxykodon – kombinovaný m a k – účinný při neuropatické bolesti Abusus SR preparátů !!! – řada úmrtí - přípravky s vyšší dávkou pouze u pacientů s tolerancí na opioidy.

50 Smíšený agonisté/antagonisté, parciální agonisté
Podání s opioidy snižuje jejich efekt a může precipitovat abstinenční syndrom Na bolest střední a vyšší intenzity vyjimečně deprese dýchání – špatně reaguje na naloxon NÚ dysforie, halucinace, noční můry – zejména pentazocin Pentazocin k rec agonista – spinální analgezie Bez euforie a KV účinku - Per os nebo parenterálně Nalbufin a nalorfin – silnější – podobně parcialní k ag/ m antag Méně dysforie a STROP vliv na dechové centrum, jen parenteralni Buprenorfin Parciální agonista m rec Výrazně lipofilní – nyní transdermální formy/bukální (naloxon) Delší účinek, ne na akutní bolest bez vlivu na GIT a močení nalbufin – možné použití během porodu - Po podání nalbufin-hydrochloridu během porodu byly u plodu a novorozence hlášeny následující nežádoucí účinky: bradykardie plodu, respirační deprese při porodu, apnoe, cyanózy a hypotenze. Některé z těchto příznaků byly život ohrožující. Naloxon podaný matce během porodu v některých případech tyto účinky zvrátil. Nalbufin-hydrochlorid by se měl během porodu používat pouze tehdy, je-li jasně indikován a jestliže možný přínos převyšuje riziko pro dítě. V případě podání nalbufin-hydrochloridu musí být novorozenci monitorování pro možný výskyt respirační deprese, apnoe, bradykardie a arytmií. NÚ dysforie, halucinace, noční můry, tachykardie z poklesu TK penzazocin nedokáže antagonizovat útlum dechového centra vyvolaný mofrinem tolerance i závislost se na ně vyvinout může Přípravek Nalbuphin Orpha způsobuje respirační depresi srovnatelnou s depresí vyvolanou 10 mg morfinu. Na rozdíl od morfinu nedochází se zvyšující se dávkou nalbufinu k dalšímu zvýšení respirační deprese (stropní efekt - ceiling effect) Stropní efekt (ceiling effect) pro respirační depresi nastává po dávce přibližně 30 mg a stropní efekt analgetického účinku po přibližně 50 mg podaných během krátké doby. Pacientům s bolestmi, kteří vyžadují vysoké dávky opioidů, by měly být podávány opioidy, které nemají stropní analgetický efekt Respirační deprese způsobená přípravkem Nalbuphin Orpha může být, je-li to nezbytné, léčena naloxon-hydrochloridem.

51 Opioidy - podání intermitentní podání
on demand Pravidelné podání (morfin každých hod) vyloučení účinku prvního průchodu, zvýšení účinku a bezpečnosti farmakoterapie bolesti: LF s řízeným uvolňováním např. bukální tabl.- Mo, transdermální LF fentanyl, buprenorfin infúzní pumpy, jejichž rychlost je řízena počítačem podle pokynů nemocného (analgezie řízená nemocným) - epidurální podání

52 Tramadol Aktivní metabolit ODT Středně silné analgetikum
+ODT – opioidní receptor; -ODT inhibice reuptaku noradrenalinu a serotoninu CYP2D6 Středně silné analgetikum Výhoda – existuje pro různé cesty podání, menší potenciál pro závislost Metabolizmus – CYP450 NÚ hlavně nauzea a závratě + asociované GIT/CNS i.v. formy – hypotenze, tachykardie může predisponovat ke křečím – epilepsie je relativní KOI nekombinovat se SSRI nebo MAO-I – serotoninovy syndrom Tapentanol Podobná látka, jen v tbl i retard, nevyžaduje bioaktivaci v CR velmi málo používán Dokonce i v lízátkách

53 Antagonisté Naloxon Naltrexon
bez efektu u zdravých lidí – bezpečné dif dg podání precipitace abstinenčního syndromu u závislých na opioidech Naloxon Výrazná afinita ke všem opioidním receptorům účinek 2-3 hodiny - i.v. terapie předávkování –t1/ min Pc může opětovně upadat do komatu - nutné opakování dávky sublinguální forma s buprenorfinem – léčba závislosti per os s oxykodonem – profylaxe zácpy Naltrexon P.o. – úč 48 h v odvykacích kůrách – opioidy nepůsobí rush nebo euforii Rychlá detoxikace – společně s buprenorfinem a klonidinem Odvykání u alkoholiků Neznámý MÚ – klonidin a BZD preferovány NÚ - hepatotoxicita with a ten-fold higher affinity for m receptors than for k Ind: chronic alcoholism reduced dopamin release - decreased reward?

54 NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA - NSAID
Chléb náš vezdejší

55 Zánět protektivní odpověď tkání na poškození
inaktivace škodlivých nox – mikrobů, irritantů vytvoření podmínek pro regeneraci poškození po uzdravení by měl kompletně odeznít někdy neadekvátně aktivován z neznámé nebo jinak nevýznamné příčiny autoimunitní odpověď dlohodobý zánět vede k progresivnímu poškození tkání aktivován a udržován uvolněním aminů - histaminu a 5-HT prostaglandinů, peptidů (bradykinin), regulačních f. INF-kB-TNFa/L-1b protizánětlivé a imunosuprimující látky tlumí tyto reakce akutní i chronické projevy - dolor, calor, rubor and tumor

56 Prostaglandiny působí jako lokální mediátory
produkovány v malých kvantitách všemi tkáněmi působí v místě uvolnění lokálně rychle metabolizovány omezeně detekovatelné v krvi Thromboxany, leukotrieny, a prostaglandiny podobné látky často označovány jako „eicosanoidy“ "eicosa" – sločenina obsahující 20 uhlíků ovlivněny nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAIDs) inhibují syntézu prostaglandinů in significant concentrations.

57 A lipidomic view of phospholipase A2 (PLA2), cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, 5-lipoxygenase (5-LOX), 8-LOX, 12-LOX, 15-LOX and cytochrome P450 (CYP) epoxyhydrolase pathways of eicosanoid biosynthesis from arachidonic acid. Downstream enzymes are shown as yellow ovals; eicosanoid species and their receptors are shown as green boxes. The peroxisome-proliferator activated receptors (PPARs) that are potentially activated by the eicosanoids are also shown (orange boxes). The CYP ω-hydroxylase pathway and lipid species derived from other fatty acids are not shown. CYSLT1, cysteinyl leukotriene receptor 1; DP, PGD2 receptor; EET, epoxyeicosatrienoic acid; EP, PGE receptor; FP, PGF receptor; GGT, γ-glutamyl transferase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE, hydroperoxyeicosatetraenoic acid; HX, hepoxilin; IP, PGI receptor; LT, leukotriene; LTA4H, LTA4 hydrolase; LTC4S, LTC4 synthase; LX, lipoxin; MBD, membrane-bound dipeptidase; PG, prostaglandin; PGDH, PG dehydrogenase; PGDS, PGD synthase; TBXAS1, TXA synthase; TP, thromboxane receptor; TRPA1, transient receptor potential ankyrin 1; TRPV1, transient receptor potential vanilloid 1; TX, thromboxane. Edward A. Dennis. Nature Reviews Immunology 15, 511–523 (2015)

58 Edward A. Dennis. Nature Reviews Immunology 15, 511–523 (2015)
a | Functional coupling of calcium-dependent phospholipase A2 (cPLA2) with metabolons comprised of cyclooxygenase 1 (COX1) or COX2 and different prostaglandin (PG) or thromboxane (TX) synthases. 5-lipoxygenase (5-LOX) is coupled to leukotriene A4 (LTA4) hydrolase (LTA4H) or LTC4 synthase (LTC4S). PGES represents microsomal PGE synthase 1 (mPGES1) and PGDS represents haematopoietic PGD synthase; other isoforms are not shown. Coupling schemes are not completely isolated and thus products may derive from alternative routes depending on the cell type and the degree of cell activation. The functions of these products collectively describe the cardinal signs of inflammation. b | Transcellular biosynthesis of lipoxins (LXs) from arachidonic acid involving a cell expressing COX2 acetylated by aspirin (indicated by 'Ac') and/or 15-LOX that is upregulated by interleukin-4 (IL-4), both of which produce the same intermediate 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE). 15-HETE diffuses or is transported to an adjacent cell where it becomes incorporated into and subsequently released from membrane phospholipids by cPLA2 (not shown). This 15-HETE is converted by 5-LOX (with its functionally coupled 5-LOX-activating protein (FLAP)) to LXA4 and/or the epimer 15-epi-LXA4, thereby initiating eicosanoid class switching. Coordinated macrophage–neutrophil LX biosynthesis and the production of related specialized pro-resolving mediators (SPMs) provides putative mechanisms to enhance efferocytosis and redirection of neutrophils to the vasculature. c | Eicosanoid class switching involves receptor-mediated reprogramming of biosynthetic enzyme expression or activation. A neutrophil is depicted being activated by PGE2 binding to an EP receptor that signals through cyclic AMP (cAMP) to increase 15-LOX expression, which shunts arachidonic acid synthesis from LTB4 production by 5-LOX and LTA4H to LXA4 production by 5-LOX and 15-LOX. Dashed arrows indicate that intermediate signal transduction steps are not shown; solid arrows indicate biosynthetic routes. ER, endoplasmic reticulum; TBXAS1, TXA synthase; TLR, Toll-like receptor. Edward A. Dennis. Nature Reviews Immunology 15, 511–523 (2015)

59 Toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated priming of macrophages by lipopolysaccharide (LPS) induces the production of pro-interleukin-1β (pro-IL-1β) via activation of nuclear factor-κB (NF-κB). Subsequent P2X7 purinergic receptor engagement by ATP initiates the process of caspase 1 activation through inflammasome formation, which converts pro-IL-1β to active IL-1β (left panel), but a parallel pathway in macrophages exists to initiate the resolution of inflammation (right panel). TLR4-mediated priming also activates calcium-dependent phospholipase A2 (cPLA2) and induces the production of cyclooxygenase 2 (COX2) via NF-κB; this results in the release of arachidonic acid and its conversion into 15- hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE), which becomes esterified into phospholipids. Subsequent P2X7 purinergic receptor engagement activates cPLA2 and 5-lipoxygenase (5-LOX) through calcium-dependent processes, leading to the release of 15-HETE from membrane phospholipids and the conversion of the 15-HETE to lipoxin A4 (LXA4) and the epimer 15-epi-LXA4. The first step in this process is enhanced by aspirin, which acetylates an active site serine in COX2; this inhibits COX activity, but spares the LOX activity that converts arachidonic acid to 15-HETE, which causes complete eicosanoid class switching from pro-inflammatory prostaglandins to anti-inflammatory lipoxins. NLRP3, NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 3. Edward A. Dennis. Nature Reviews Immunology 15, 511–523 (2015)

60 Enzymes in the cyclooxygenase (COX) pathway generate prostaglandins (PGs), thromboxanes (TXs) and lipoxins (LXs); lipoxygenase (LOX) pathway enzymes generate leukotrienes (LTs), hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and hepoxilins (HXs); and cytochrome P450 (CYP) epoxyhydrolase pathway enzymes generate epoxides and dihydroxy polyunsaturated fatty acids (PUFAs). All of the pathways have pharmacological intervention points including enzyme inhibitors and receptor antagonists (red hexagons), product enhancers (green circles) and mimetics (red boxes). Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and ω-3 PUFAs inhibit the COX-catalysed formation of each product derived from arachidonic acid, with the exception of one NSAID, aspirin, which enhances COX2-catalysed formation of 15(R)-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (15(R)-HPETE) that can be converted into LXs by 5-LOX. COX1-specific NSAIDS and ω-3 PUFAs shift the vascular balance to higher levels of PGI2, whereas COX2-specific NSAIDs shift the vascular balance to higher levels of TXA2 due to coupling of platelet COX1 with TXA synthase (TBXAS1), and endothelial COX2 with PGI synthase (PGIS). PG analogues are used clinically to mimic endogenous bioactivity. Montelukast and zafirlukast specifically inhibit activation of cysteinyl leukotriene receptor 1 (CYSLT1). Zileuton inhibits 5-LOX conversion of arachidonic acid, but NSAIDs and ω-3 PUFAs can increase conversion via shunting of arachidonic acid from inhibited COX1 and COX2. Inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) reduce inactivation of epoxyeicosatrienoic acids (EETs) as well as HXs. LX, resolvin and protectin mimetics (orange box) are being developed for the treatment of ocular, periodontal and cardiovascular diseases. Dashed arrows represent non-enzymatic or subsequent transformations. eLOX3, epidermis-type LOX3; GGT, γ-glutamyl transferase; diHETRE, dihydroxyeicosatrienoic acid; HXS, HX synthase; LTA4H, LTA4 hydrolase; LTC4S, LTC4 synthase; MBD, membrane-bound dipeptidase; PLA2, phospholipase A2. Edward A. Dennis. Nature Reviews Immunology 15, 511–523 (2015)

61 Analgetika antipyretika
inhibice cyklooxygenázy (COX) katalyzuje vznik zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PGs) COX-1 (konstituční) COX-2 (indukovatelná)

62 AA – COX pathway

63 Cyclooxygenasy COX-1 – konstitutivní isoforma
reguluje fyziologické pochody např. cytoprotekce v žaludku, agregace destiček, nebo perfuzi nefronu COX-2 - „inducibilní“ isoforma, zvýšená v místě zánětu Obě isoformy mají > 60% homologii v sekvenci aminokyselin liší se receptivním místem a katalytickým regionem např COX-2 má obsahuje větší „ side pocket“ – vhodné pro vazbu inhibitorů byly vyvinutu COX-2-selektivní látky COX-2 exprese blokována glucokortikoidy inhibují rovněž fosfolipasu A přispívá k výraznému protizánětlivému účinku těchto léčiv zajímavé, že glukokortikoidy nijak neovlivňují tělesnou teplotu – asi je to svázáno s COX-1, kteroužto neovlivňují

64 Účinek prostaglandinů
zprostředkován GPCR receptory spřažené s G-proteinem – dle podtypu stimulují adenylyl cyklasu nebo fosfolipasu C → DAG and IP3. funkce dle tkáně např. TXA2 - agregace destiček + vasokonstrikce zánět stimulace lokální odpovědi, produkce cytokinů a NO senzitizace nervových zakončení pro bolest NSAID snižují tvorbu inhibicí COX PGF2a, leukotrienes and thromboxane A2 stimulují mtb fosfatidylinositolu – DAG/IP3 – zvýšení Ca2+

65 Rozdělení NSAID (z chemického hlediska)
salicyláty - ASA, salicylát sodný, (aloxiprin) skupina kyseliny octové - indometacin, diklofenak, sulindak skupina kyseliny propionové - ibuprofen, ketoprofen, naproxen oxikamy - piroxikam, meloxikam, lornoxikam pyrazolony - metamizol ostatní - celekoxib, nimesulid, nabumeton efekt podobný – identický mechanizmus není vhodné je kombinovat diflunisal-2011 – neregistrován, aloxiprin – sul ASA s oxidem hlinitým fenamáty (kys. mefenamová, kys. tolfenamová) nemají výhody a časté NÚ zejména rizikové při poškození ledvin

66 A comparison of cyclooxygenase (COX) isozyme selectivity of
non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) -3 Rofecoxib -2 Etodolac Celecoxib Meloxicam Meclofenamate Nimesulide Diclofenac -1 Sodium salicylate Tomoxiprol Sulindac Piroxicam Niflumic acid Zomepirac Diflunisal log (IC80 ratio COX-2/COX1) Fenoprofen 1 Tolmetin Aspirin Ibuprofen Ampyrone Naproxen Ketoprofen Indometacin 2 Suprofen Flurbiprofen 3 5-50-fold COX-2 selective Ketorolac COX-1 selective < 5-fold COX-2 selective > 5-fold COX-2 selective (according to Rang and Dale, Pharmacology, 2007)

67 Rozdělení NSAID podle selektivity ke COX
neselektivní inhibitory většina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) ASA, indometacin, ibuprofen, diklofenak, ... preferenční inhibitory (vyšší selektivita k COX-2) meloxikam, nimesulid, nabumeton, etodolak až 100x vyšší selektivita ke COX-2 menší NÚ selektivní (v terapeutických dávkách neovlivňují COX-1) Celekoxib, etorikoxib, parekoxib x vyšší selektivita ke COX 2

68 Účinky NSAID analgetický antipyretický protizánětlivý antiagregační
periferním mechanismem, částečně v CNS pokles prostaglandinů snižuje citlivost nociceptorů snížení vazodilatace navozené zánětem nebo mediátory migréna antipyretický pokles - PGE2 - pokles horečky, ne normální teploty protizánětlivý akutní i chronické fáze zánětu suprese chemotaxe, produkce cytokinů, vazodilatace antiagregační ASA ireverzibilní, jiná reversibilně v závislosti na t1/2, COX-2 neovlivňují ASA – keratoplastický (< 2%) – keratolytický (> 2%) In conclusion, ibuprofen, indomethacin, naproxen, and tiaprofenic acid all block the antiplatelet effect of aspirin if given 1 hour before . Sulindac and celecoxib did not demonstrate any significant antiplatelet effect or reduce the antiplatelet of aspirin and, therefore, of the NSAIDs evaluated may be the drugs of choice for patients requiring aspirin and NSAIDs. Gladding PA. Am J Cardiol Apr 1;101(7):

69 NSAID - PK - lipofilní látky
Biologická dostupnost dobrá absorpce z GIT všechny enterohepatální oběh Distribuce vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin Včetně synoviální tekutiny přestup přes HEB přestup přes placentární bariéru Ibuprofen – možný, nevhodné 3 a 1 trimestr, ASA vůbec jenom eklampsie Eliminace Mtb v játrech (CYP450 i 2. fáze) CYP2C9

70 Nežádoucí účinky a toxicita NSAID
Trávicí ústrojí (50 % ze všech NÚ NSAID) snížená syntéza PGE2 a PGI2 inhibují prokrvení sliznice, tvorbu hlenu - sekrece HCl eroze, mikro- a makrokrvácení, gastroduodenální vředy užívat s jídlem, nedělit tabletu, hodně zapít, omeprazol, COX-2 Zvýšená krvácivost (ASA !!!) blokáda syntézy TXA2 - ireverzibilní inhibice agregace destiček účinek trvá 7-10 dnů pozor: chirurgické zákroky Bronchokonstrikce, astmatický záchvat (ASA !!!), alergie zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty Ledviny retence tekutin a Na+, snížení účinku antihypertenziv chronické podání vede ke vzniku nefropatii Alergie – kožní projevy Berte s jídle a nedělte tabletu dyspepsie, gastroezofageální reflux About 15 % of patients - urticaria, bronchoconstriction, or angioneurotic edema s tím šetřením žaludku to není u COX-2 tak horké Podobně jako u jiných nesteroidních antirevmatik smějí být pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou srdeční chorobou, periferní arteriální chorobou a/nebo cerebrovaskulární chorobou ketoprofenem léčeni pouze po pečlivém uvážení. Podobného uvážení je třeba před zahájením dlouhodobé léčby pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). U pacientů s hypertenzí a/nebo mírným až středně těžkým městnavým srdečním selháním v anamnéze je potřebné příslušné sledování a poučení, protože v souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky byla hlášena retence tekutin a otoky.

71 Nežádoucí účinky a toxicita NSAID
CNS zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace indometacin Krvetvorba aplastická anémie (pyrazolony, indometacin) neutropenie (indometacin) Trombocytopenie Játra zvýšené transaminasy – koncentrace v játrech ASA – Reyův sy. fulminantní hepatitida s těžkou encefalopatií a otokem mozku u dětí léčených ASA pro teplotu během virového infektu ASA KOI u dětí do 12 let difuzní postižení mozku Reye's syndrome is a potentially fatal disease that has numerous detrimental effects to many organs, especially the brain and liver, as well as causing a lower than usual level of blood sugar (hypoglycemia).[1] The classic features are a rash, vomiting, and liver damage. The exact cause is unknown and, while it has been associated with aspirin consumption by children with viral illness, it also occurs in the absence of aspirin use. The disease causes fatty liver with minimal inflammation and severe encephalopathy (with swelling of the brain). The liver may become slightly enlarged and firm, and there is a change in the appearance of the kidneys. Jaundice is not usually present.[2] Early diagnosis is vital; although most children recover with supportive therapy, it may lead to severe brain injury and death.

72 Prevence vzniku NSAID gastropatie
Rizikové populace ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI... Preventivních opatření u rizikových osob jiná aplikační cesta (supp.), effervescentní nebo enterosolventní LP, preferenční a selektivní inhibitory COX-2 Zejména u dlouhodobé terapie současná aplikace omeprazolu event. analogů prostaglandinů – misoprostol

73 Salicyláty kyselina acetylsalicylová (ASA) Diflunisal salicylát sodný
methylsalicylate ASA samotná - neselektivní ireverzibilní blokáda COX antiagregační účinek aktivní metabolit – salicylová kyselina reverzibilní blokáda COX – všechny další systémové účinky

74 ASA systemic plasma concentration
Log-linear plot curves of aspirin (ASA)(left figure) and salicylic acid (SA)(right figure) plasma concentrations after oral administration of 500 mg ASA and co-administration of 400 and 800 μg capsaicin tablets in 15 healthy male volunteers Capsaicin is a New Gastrointestinal Mucosal Protecting Drug Candidate in Humans — Pharmaceutical Development and Production Based on Clinical Pharmacology

75 Kyselina acetylsalicylová – ASA - účinky
antiagregační ⇨ mg/den Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách zachovalá tvorba vazodilatačně pusobící PGI2 profylaxe ICHS, TIA, ICHS DK analgetický 0,5 g po 4-6 hod antipyretický není vhodný u dětí do 12 let – Reyův sy a těhotných žen antiflogistický, antirevmatický 3,6-4 g/den – špatně tolerováno antiuratický v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové - KI: analgetikum u akutní dny Keratolytický lokálně > 2% formy – Anopyrin

76 ASA - toxicita Salicylismus Děti zvláště citlivé
Mírná forma nausea, zvracení, hyperventilace, bolest hlavy, závratě, tinnitus léčba symptomatická, možnost zvýšit pH moče - eliminace. Těžká intoxikace neklid, delirium, halucinace, křeče, koma, respirační a metabolická acidosa, smrt z respiračního selhání vysoké dávky - rozpojení oxidativní fosforylace možnost pyretické reakce energie místo na tvorbu ATP jako teplo Léčba - i.v. tekutiny, dialysa, korekce acidobasické a elektrolytové rovnováhy, zvýšení pH moče. Děti zvláště citlivé 10 g – možnost smrti Salicylát-sodný – iv infuze cc 5 g/den pro rheum. horečku Diflunisal nepůsobí salicylismus - ex.

77 Effect of dose on the half-life of aspirin
Aspirin Aspirin (low dose) (high dose) 12 3 2 1 12 12 11 1 11 1 10 2 10 2 9 3 9 3 8 4 8 4 7 5 7 5 6 t1/2 = 3 hours t1/2 = 15 hours (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

78 Decreased urate excretion (contraindicated patients with gout)
Drugs interacting with salicylates Decreased urate excretion (contraindicated patients with gout) Probenecid Sulfinpyrazone Hemorrhage Probenecid Sulfinpyrazone Heparin or oral anticoagulants Reduced rate of aspirin absorption Antacids SALICYLATES Bilirubin Phenytoin Naproxen Sulfinpyrazone Thiopental Thyroxine Triiodothyronine (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Increased plasma concentration leading to prolonged half-lives, therapeutic effects, and toxicity

79 Diflunisal není metabolizován na salicylát
diflurofenyl derivát salicylové kys. není metabolizován na salicylát nemůže vyvolat salicylismus. analgetikum a anti-inflamatorní látka 3-4 x účinnější než aspirin nemá antipyretické účinky neproniká do CNS. jenomže tanec Svatého Víta CNS účinky potřebuje

80 Deriváty kys. propionové
ibuprofen IBUPROFEN ( mg) Příbuzné látky: ketoprofen (50-100), dexketoprofen (12,5-25 mg), k. tiaprofenová; naproxen (220 mg) – delší t1/2 Reversibilní inhibitory COX Protizánětlivý účinek jako aspirin. dobré anti-inflamatorní, analgetické a antipyretické účinky ibuprofen protizánětlivý od 2,4 g/den často u reumatických onemocnění Výborná tolerance GIT flurbiprofen krátkodobě - pastilky k zmírnění bolesti a otoků u zánětlivých a infekčních onemocnění horních cest dýchacích Ibuprofen – T1/2 – 2 hodiny OXAPROZIN – delší T1/2 (podáván 1x denně). - k, naproxen a esomeprazol dohromady – jedna léková forma Naproxen delší poločas Kys. tiaprofenová - snížení enzymů degradujících chrupavku, u kloubních onemoc flurbiprofen intenzivnější efekt na NO a TNFa i.v. možnost perioperační analgezie NÚ: typické NSAID + rigidita, tremor, ataxie nění

81 Deriváty kys. octové INDOMETACIN (100 mg)
silné anti-inflamatorní, antipyretické, analgetické Ind. u akutní dnavé artritidy, ankylosující spondylitis, osteoarthritis uveitida i další oftalmologické indikace; jako antipyretikum při refrakterní horečce u Hodgkinovy n. výrazný efekt - výrazné NÚ až u 50 %, cca u 20 % důvodem k ukončení léčby – typické NSAID + výrazné CNS – bolest hlavy, závratě, zmatenost pankreatitida, hepatitida/žloutenka, hematologicke NÚ, alergie nyní jen jako čípky per rectum a oční kapky acemetacin, sulindak proléčiva příbuzná indometacinu s lepší snášenlivostí – nyní ex indometacin SULINDAC, ETODOLAC neregistrované ACEMETACIN metabolized to indometacine – better tolerance SULINDAC an inactive prodrug, closely related to indomethacin The adverse reactions are less severe than, those of the other NSAIDs, including indomethacin. Hypersensivita vyrážka, kopřivka, svědění, akutní astmat. záchvat téměř 100% zkřížená reaktivita s aspirinem

82 DIKLOFENAK Užíván pro dlouhodobou léčbu (25-100 mg)
RA, osteoarthritis, ankylosing spondylitis Někdy hodnocen jako účinnější než indometacin či naproxen topické preparáty – i v oftalmologii kumuluje se v synoviální tekutině výborný analgetický, středně silný protizánětlivý, mírný antipyretický úč. NÚ mírnější (GIT), zvýšení jaterních enzymů Aceklofenak delší poločas diklofenak diklofenak Poločas 1,5 h, aceklofenak – t1/2 cca 4 hodiny

83 Deriváty oxikamu Piroxikam (10-20 mg) Meloxikam (7,5-15 mg)
užívány u RA, ankylosující spondylitidy, osteoartritidy. Mají dlouhý t1/2 – to umožňuje podání 1x denně Piroxikam (10-20 mg) T1/2 cca 45 hod. - podání 1x denně. GIT potíže u cca 20 % nemocných. Meloxikam (7,5-15 mg) je relativně COX-2 selektivní ve vysokých dávkách je to neselektivní NSAID, inhibuje COX-1 i COX-2. v nižších a středních dávkách méně NÚ GIT než piroxikam Lornoxicam (8-16 mg) – rychlé vstřebání (F 100% ) Krátkodobé zmírnění akutní mírné až středně silné bolesti (t1/2 3-4 hodiny) Fenamáty – MEFENAMOVÁ KYS. a MEKLOFENAMÁT - nemají výhody, častější NÚL: pozor při selhávání jater a ledvin (pozor u starších jedinců), průjmy (i se zánětem střeva), hemolytická anémie Piroxikam a jeho metabolity jsou vylučovány močí, interference s renální exkrecí lithia.

84 PYRAZOLONY FENYLBUTAZON
Silné anti-inflamatorní účinky, ale poměrně slabý účinek analgetický a antipyretický pouze pro krátkou léčbu akutní dny a u akutní revmatické artritidy, když ostatní NSAIDy nejsou účinné. Dobře vstřebávány z GIT, vazba na plasmatické bílkoviny. Nejzávažnější NÚ - agranulocytosa a aplastická anemie !! – toxoalergické metamizol (spasmoanalgetické směsi – Algifen, Novalgin) Dobrý analgetický afekt, antipyretický efekt – používán hl. v této indikaci jen slabý protizánetlivý ef. Relaxačně na hl. svaly (a další: oxyfenbutazon, azapropazon, kebuzon, klofezon, propyfenazon, aminofenazon (amidopyrin – neužíván), noramidopyrin, FENYLBUTAZON (jako modelová látka) 1. Účinky: Silné anti-inflamatorní účinky, ale poměrně slabý účinek analgetický a antipyretický. 2. Užití: Akutní revmatoidní artritida, akutní záchvat dny. Limitováno toxicitou. 3. Farmakologie: Rychle a kompletně absorbován po p.o. či rektální aplikaci. 4. NÚL: Často špatně snášen (NÚ téměř u 50 % nemocných) -- měl by být podáván pouze krátce (cca do 1 týdne), časté kontroly třeba (KO !!). a. nejčastější nausea, zvracení, kožní vyrážka, epigastrické bolesti. b. Retence sodíku a vody -- edémy a pokles vylučování moči. c. Průjmy, závratě, nespavost, rozmazané vidění, euforie, nervozita, hematurie. c. Snížení uptake jódu štítnou žl. může vést až ke strumě a myxedemu. d. Nejzávažnější - agranulocytosa a aplastická anemie !! - toxoalergické

85 Nimesulid preferenční COX-2 inhibice nyní lék druhé volby NÚ:
Léčba akutní bolesti, bolestivé osteoartrózy, primární dysmenorrhoea NÚ: jako NSAID – lépe tolerován, !! Hepatotoxicita!! podání 2x denně

86 COX-2-SELEKTIVNÍ NSAIDy - KOXIBY
Celecoxib ( mg), etoricoxib ( mg) – p.o. Strukturní rozdíly mezi COX-1 a COX-2 umožnily vývoj COX-2-selektivních inhibitorů podobné sulfonamidům – KOI u hypersenzitivity bez vlivu na destičky nižší riziko GI krvácení není kardioprotektivní efekt ASA Na ledviny podobně jako další NSAIDy Možnost renální insuficience a zvyšují riziko hypertenze Vhodné u nemocných s rizikem NSAID toxicity neselektivních a nutností chronického podávání. parecoxib pouze krátkodobá parenterální léčba bolesti u dospělých Rofecoxib a valdecoxib – vyřazeny – toxicita zdá se, že to vyšší riziko kardiovaskulárních příhod může být také „class“ effekt všech NSAID krome ASA

87 Nežádoucí účinky a toxicita COX-2 inhib.
rofekoxib, valdecoxib ↑ relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod) - studie APPROVE ↑ počet kardiovaskulárních trombotických příhod - studie VIGOR ⇨ stažení z trhu ostatní léčivé přípravky s koxiby používány na základě platné registrace ⇨ monitorování PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačními a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačního tromboxanu v krevních destičkách ??? Doporučení koxiby nepodávat u chronické renální nebo jaterní insuficience, těžšího onemocnění srdce, volumodeplece

88 Paracetamol účinek v CNS - analgetický, antipyretický
mechanizmus nejasný – inhibice COX3 v CNS účinek schází při blokádě kanabinoidních receptorů neovlivňuje destičky ani zánět terapeutické dávky 0,5-1 g / pro dosi intoxikace: > 6 g / pro dosi výhody oproti ASA výrazně lepší GIT snášenlivost neovlivňuje krevní sráženlivost neovlivňují hladinu kyseliny močové a krevního cukru biotransformace v játrech konjugace na inaktivní glukuronylové či sulfatové metabolity část hydroxylována CYP na N-acetyl-p-benzochinon - vysoce reaktivní a potenciálně nebezpečný metabolit NÚ – raritní při běžném dávkování - rash Napqi Derivaty anilinu Aspirin může způsobovat hyper- i hypoglykémii

89 Paracetamol Toxicita: vyšší riziko intoxikace
vysoké dávky – kumulace N-acetyl-p-benzochinonu vyčerpání zásob glutathionu v játrech  jaterní nekrózy (potenciálně fatální) specifické antidotum N-acetylcystein (i.v.) donor sulfhydrylové skupiny podat do 12 – 20 hodin po požití vyšší riziko intoxikace u lidí se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů např. indukce enzymů – alkoholici

90 Výběr analgetika-antipyretika
účinek antipyretický: paracetamol, ibuprofen účinek analgetický: ibuprofen, naproxen, diklofenak, ketoprofen nimesulid, metamizol bolestivá kloubní a muskuloskeletální onemocnění: častejší NÚ diklofenak chronické užívání (dlouhý t1/2): Oxikamy, coxiby degenerativní onemocnění (chrupavka): k. tiaprofenová (inhibice enzymů biodegradujících chrupavku) There is substantial individual variability in clinical response to NSAIDs - patient preference pproved by the FDA for treatment of dysmenorrhea are as follows: Diclofenac Ibuprofen Ketoprofen Meclofenamate Mefenamic acid Naproxen

91 Oxford League Table of Analgesic Efficacy/NNTs (www. jr2. ox. ac
Oxford League Table of Analgesic Efficacy/NNTs ( pain) Valdecoxib 40 mg: Ibuprofen 800 mg: Ketorolac 20 mg/60 mg: Diclofenac 100 mg: Piroxicam 40 mg: Paracetamol 1,000 mg + codeine 60 mg: Paracetamol 500 mg + oxycodone 5 mg: Naproxen 440 mg: Ibuprofen 600/400 mg: /2.5 Aspirin 1200 mg: Paracetamol tramadol 75: 2.6 Morphine 10 mg i.m. Pethidine 100 mg i.m: 2.9

92 Hargreaves K, Aust Dent J 2005;50 Suppl 2:S14-S22

93 Migréna Akutní léčba Selektivní agonisté 5HT1B/1D receptorů
18 % u žen, a 6 % u mužů Akutní léčba Selektivní agonisté 5HT1B/1D receptorů blokují vyplavení VIP, substance P, neurokinu Sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan Akutní léčba bolesti hlavy při záchvatu migrény NÚ: závratě, ospalost, únava, nekombinovat s IMAO (SSRI menší riziko), nebo třezalkou KOI: ICHS - vazokonstrikce, děti <16 – zkušenosti? Interní Med. 2007; 4: 188–191 Probíhá v záchvatech, které mají většinou uniformní průběh. V mezizáchvatovém období je pacient bez potíží. Vlastnímu záchvatu až v 60 % předchází prodromální stadium. Toto období trvá několik hodin až 2 dny. Postižený většinou popisuje podrážděnost, pocit únavy, nesoustředěnost, parestézie, nechutenství nebo naopak zvýšenou chuť k jídlu Pokud pacient nezareaguje na první dávku sumatriptanu, další dávka by při daném záchvatu již neměla být podána. Sumatriptan lze použít k léčbě následujících záchvatů. Pokud po první dávce příznaky ustoupí, ale opět se objeví, je možné užít 1 nebo 2 další tablety v průběhu 24 hodin, za předpokladu, že mezi dávkami uplyne minimálně 2 hodinový interval a že není v tomto období překročena dávka 300 mg.

94 Migréna – profylaktická terapie
Účinnost léčby je možné hodnotit za 2–3 měsíce. Proto změnu profylaktického léku z důvodu neúčinnosti doporučíme až po této době. Při výskytu vedlejších účinků někdy posta- čuje snížit dávku a v této pokračovat a není třeba lék ihned vysadit. Léčba trvá obvykle 6–9–12 měsíců, u menstruační migrény minimálně po dobu 3 cyklů. Z Pizotifen Profylaktická léčba recidivující migrény Parciální agonista 5-HTR + antagonista H1 cinarizin registrován, flunarizin ne Ingrid Niedermayerová. Neurol. pro praxi 2009; 10(6): 369–371

95 Migréna – profylaktická terapie
obezita přednost topiramát TCA či valproát - nárůst tělesné hmotnosti Pc s insomnií - TCA podávaná na noc. Starší Pc s kardiálním onemocněním provázeným hypotenzí Ne Ca2+ blokátory, TCA nebo betablokátory a Ind . valproát či topiramát Pc s arteriální hypertenzí - blokátory Ca2+ nebo beta blokatory PC se současnou depresí nebo anxietou – Ind. TCA Pc se současnou epilepsií - valproát nebo topiramát. Pokud nutno kombinovat - TCA vhodné s betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů, dále s antiepileptiky topiramátem nebo valproátem Další výhodnou kombinací je užití betablokátoru a valproátu Ingrid Niedermayerová. Neurol. pro praxi 2009; 10(6): 369–371

96 Další analgetika - kanabinoidy
THC – parciální agonista CB-1r Ind. spasticita a bolest u roztroušené sklerózy SATIVEX – orální sprej 38-44 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum, Často jsou hlášeny mírné nebo středně těžké závratě, pozorovány psychiatrické symptomy, úzkost, iluze, změny nálady a paranoidní myšlenky také dezorientace (či zmatení), halucinace a bludy či přechodné psychotické poruchy nelze vyloučit kauzální souvislost mezi podáváním přípravku Sativex oromucosal spray a sebevražednými myšlenkami dronabinol, nabilon Kanabidiol (Cannabidiol, CBD) patří do skupiny látek zvaných kanabinoidy, které se v přírodě vyskytují pouze v rostlinách konopí. CBD je po THC druhým nejdůležitějším z nich. Výzkum CBD a jeho léčebného potenciálu byl v minulosti na rozdíl od THCneprávem opomíjen. V posledních letech ale vychází najevo,[1] že má velmi zajímavéfarmakologické účinky. Chemicky jsou látky CBD a THC blízce příbuzné, CBD ale není pryskyřičná tekutina, nýbrž pevná látka. CBD není psychoaktivní, tj. téměř nepůsobí na lidské kanabinoidní receptory a funguje jako inhibitor řady účinků THC. anandamid rimonabant -  risks of dangerous psychological side effects, including suicidalit

97 Kapsaicin léčbě periferní neuropatické bolesti
u dospělých bez diabetu aplikován formou kožní náplasti na nejbolestivější oblast pokožky

98 Zikonotid analog konopeptidu (toxinu)
v jedu mořských plžů Conus magus blokátor N-typu kalciového kanálu (NCCB) inhibuje uvolňování neurotransmiterů (včetně substance P), a tím spinální signalizace k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální (IT) analgezii.

99 Mikro-verze AISLP-ČR Dagmar Lincová, Hassan Farghali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie 2.vyd. Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum - Galén 2007, ISBN: ; Bertram Katzung, Susan Masters, Anthony Trevor et al. Basic and Clinical Pharmacology, 13th Edition, McGraw-Hill Medical 2014

100 Doc. MUDr. Stanislav Mičuda, PhD.
Ústav farmakologie, LF v HK

101 Hodnocení bolesti dle trvání: dle původu: akutní chronická nenádorová
chronická nádorová dle původu: nociceptivní (nociceptorová) neuropatická psychogenní

102 Akutní bolest Chronická bolest Biologický význam
pozitivní, signál nemoci, obrana organismu negativní, škodlivá, destruktivní Doba trvání max. 3 měsíce > 3-6 měsíce Patofyziologické mechanismy relativně jednoduché komplexní, složité Diagnostika váže se k jednotlivé diagnóze samostatná nosologická jednotka Psychická reakce úzkost deprese Rozsah terapie monomodální, farmakoterapie je klíčová multimodální, komplexní Farmakoterapie analgetika analgetika, adjuvantní a pomocná léčiva Volba analgetik z hlediska časového faktoru analgetika s rychlým nástupem účinku analgetika podávají se podle časového plánu předchází se tak rozvoji bolesti Analgetický efekt farmakoterapie výrazný často nevýrazný Strategie farmakoterapie dle WHO analget. žebříčku postup „shora dolů“ (step down) postup „zdola nahoru“ (step up)

103 Diagnostika bolesti Hodnocení bolestivého stavu dle: anamnézy
dobu trvání charakteru bolesti a její časového průběhu intenzity faktorů ovlivňujících její průběh

104 Diagnostika bolesti Standardem hodnocení intenzity bolesti - vizuálně analogová škála (VAS 0 – 10)

105 NSAID nejsou KI NSAID jsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg
Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 1. stupeň - při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3) NSAID nejsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg ASA mg NSAID jsou KI paracetamol mg tramadol mg

106 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2
Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2. stupeň - při střední až silné bolesti (VAS 4-7) NSAID nejsou KI      ibuprofen 400 – 800 mg diklofenak 50 – 100 mg       jiné klasické NSAID nimesulid 100 mg vhodná analgetická kombinace   metamizol mg NSAID jsou KI paracetamol mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg vhodná GIT šetrná analgetická kombinace metamizol mg

107 Silný opioid (případně + paracetamol nebo NSAID)
Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 3. stupeň - při velmi silné bolesti (VAS 8-10) Silný opioid (případně + paracetamol nebo NSAID) injekčně: morfin, pethidin per os: oxykodon mg, morfin mg nebo více