Dědičné lysozomální poruchy metabolismu způsobené dysfunkcí glukosidas a galaktosidas.

Prezentace na téma: "Dědičné lysozomální poruchy metabolismu způsobené dysfunkcí glukosidas a galaktosidas."— Transkript prezentace:

1 Dědičné lysozomální poruchy metabolismu způsobené dysfunkcí glukosidas a galaktosidas

2 Poruchy způsobené dysfunkcí galaktosidas Fabryho choroba Ukládání neutrálních glykosfingolipidů v ledvinách, vegetativním nervstvu a kardiovaskulárním systému způsobené nedostatkem enzymu  -galaktosidasy-A. Ukládání neutrálních glykosfingolipidů v ledvinách, vegetativním nervstvu a kardiovaskulárním systému způsobené nedostatkem enzymu  -galaktosidasy-A. Prvně se projeví v dětství nebo během puberty – pálení dlaní a chodidel, bolesti hlavy, horečky Prvně se projeví v dětství nebo během puberty – pálení dlaní a chodidel, bolesti hlavy, horečky Další manifestace – závratě, poruchy sluchu, epileptické záchvaty, bolestivé postižení nosných kloubů, zakalení rohovky Další manifestace – závratě, poruchy sluchu, epileptické záchvaty, bolestivé postižení nosných kloubů, zakalení rohovky V některých případech hrozí renální selhání, akutní koronární či mozkové příhody, srdeční infarkty po 40. roce života nejsou výjimkou V některých případech hrozí renální selhání, akutní koronární či mozkové příhody, srdeční infarkty po 40. roce života nejsou výjimkou Podezření získáváme z multiorgánového postižení, časté angiomy až angiokeratomy na kůži trupu; EKG změny – zpočátku zrychlení síňo-komorového vedení Podezření získáváme z multiorgánového postižení, časté angiomy až angiokeratomy na kůži trupu; EKG změny – zpočátku zrychlení síňo-komorového vedení Zaváděna enzymová substituční terapie (ERT) – Fabrazym a Replagal, podpůrné léčby Zaváděna enzymová substituční terapie (ERT) – Fabrazym a Replagal, podpůrné léčby

3 Mukopolysacharidosa IV. typu – syndrom Morquio Mukopolysacharidy (glykosaminoglykany – GAG) se podílejí na stavbě kostí, chrupavek, šlach, vytváření lubrikace kolem kloubních spojení Mukopolysacharidy (glykosaminoglykany – GAG) se podílejí na stavbě kostí, chrupavek, šlach, vytváření lubrikace kolem kloubních spojení Nedostatek ß-galaktosidasy  hromadění keratan sulfátu (typ GAG) v kostech a kloubních spojeních Nedostatek ß-galaktosidasy  hromadění keratan sulfátu (typ GAG) v kostech a kloubních spojeních Omezený růst, špatné držení těla, zvětšená játra a slezina, pozměněn výraz obličeje Omezený růst, špatné držení těla, zvětšená játra a slezina, pozměněn výraz obličeje Plicní infekce, dýchací obtíže, poruchy vidění a sluchu, časté zubní kazy Plicní infekce, dýchací obtíže, poruchy vidění a sluchu, časté zubní kazy Inteligence normální Inteligence normální Plánována ERT i genová terapie, transplantace kostní dřeně ne úplně efektivní; podpůrné léčby Plánována ERT i genová terapie, transplantace kostní dřeně ne úplně efektivní; podpůrné léčby

4 GM1-galaktosidasa Hromadění keratan sulfátů v nervovém systému Hromadění keratan sulfátů v nervovém systému Generalizovaná (novorozenecká) forma – nejčastější, obsah ß- galaktosidasy v buňkách menší než 1%, první projevy kolem 6. měsíce života; zástava růstu, kosti silnější, kratší, četné neurologické poruchy, celková schlíplost, slepota, hluchota, atrofie mozku, zvetšená játra a ledviny Generalizovaná (novorozenecká) forma – nejčastější, obsah ß- galaktosidasy v buňkách menší než 1%, první projevy kolem 6. měsíce života; zástava růstu, kosti silnější, kratší, četné neurologické poruchy, celková schlíplost, slepota, hluchota, atrofie mozku, zvetšená játra a ledviny Juvenilní forma – začíná kolem 1 roku, 1 – 5% galaktosidasy, játra a ledviny zůstávají normální, problémy s chůzí a uchopením věcí, k úmrtí v průběhu dětství může dojít Juvenilní forma – začíná kolem 1 roku, 1 – 5% galaktosidasy, játra a ledviny zůstávají normální, problémy s chůzí a uchopením věcí, k úmrtí v průběhu dětství může dojít Chronická – 10% enzymu, projevy nejdříve kolem třetího, nejpozději třicátého roku života; špatné napětí ve svalech, obtížnost chůze, drobné mentální zpoždění Chronická – 10% enzymu, projevy nejdříve kolem třetího, nejpozději třicátého roku života; špatné napětí ve svalech, obtížnost chůze, drobné mentální zpoždění Výzkum v oblasti genové terapie, antikonvulziva Výzkum v oblasti genové terapie, antikonvulziva

5 Krabbeho choroba Poměrně vzácné onemocnění nervového systému, narušena tvorba myelinové vrstvy Poměrně vzácné onemocnění nervového systému, narušena tvorba myelinové vrstvy Nedostatek galaktocerebrosidasy (galaktosylceramid ß- galaktosidasy)  nadbytek galaktosylceramidu a psychosinu Nedostatek galaktocerebrosidasy (galaktosylceramid ß- galaktosidasy)  nadbytek galaktosylceramidu a psychosinu Horečky, problémy s příjmem potravy, zpomalování mentálního a pohybového vývoje, svalová slabost, křečovitost; smrt nastává na následky nervové degenerace Horečky, problémy s příjmem potravy, zpomalování mentálního a pohybového vývoje, svalová slabost, křečovitost; smrt nastává na následky nervové degenerace Infantilní forma – nástup mezi 3. – 6. měsícem života, většinou smrtelná ještě před 2. rokem; podrážděnost, vysoký krevní tlak, psychomotorický vývoj zastaven, problémy s krmením, v poslední fázi nemoci dochází k úplné ztrátě schopnosti chtěného pohybu, dítě přestává vnímat okolí Infantilní forma – nástup mezi 3. – 6. měsícem života, většinou smrtelná ještě před 2. rokem; podrážděnost, vysoký krevní tlak, psychomotorický vývoj zastaven, problémy s krmením, v poslední fázi nemoci dochází k úplné ztrátě schopnosti chtěného pohybu, dítě přestává vnímat okolí Juvenilní – obdobný typ, mírnější, doba nástupu od 6 měsíců do 3 let Juvenilní – obdobný typ, mírnější, doba nástupu od 6 měsíců do 3 let Chronická – buď rychlý degenerativní průběh nebo jen pozvolný postup, nastupuje mezi 3. – 6. rokem života Chronická – buď rychlý degenerativní průběh nebo jen pozvolný postup, nastupuje mezi 3. – 6. rokem života Dosud nebyla efektivní léčba objevena, transfuze pupečníkové krve (od dárce mimo rodinu), transplantace kostní dřeně ne úplně úspěšné Dosud nebyla efektivní léčba objevena, transfuze pupečníkové krve (od dárce mimo rodinu), transplantace kostní dřeně ne úplně úspěšné

6 Stručný přehled chorob způsobených dysfunkcí galaktosidas Deficit enzymu Hromadící se látka Frekvence výskytu Fabryho choroba  -galaktosidasa GSL1:40.000 Častější u žen, velká část pravd. neodhalena MPS IV †ß-galaktosidasa Keratansulfát (GAG) U nás několik desítek postižených, frekvence 1:40.000 – 200.000 (typ A – typ B); např. ve VB 1:200.000 – 300.000 GM1- galaktosid asa † Gangliosid-ß- galaktosidasa Keratansulfát 1:100.000 – 200.000, stoupá v Japonsku Krabbeho choroba Galaktosylcera mid ß- galaktosidasa Galaktosyl- ceramid 1:100.000, nejvíce ve Švédsku 6:1000 v Izraeli (sekta)

7 ProjevyLéčba Fabryho choroba Poruchy ledvin, veget. nervstva, kardiovaskulárního systému ERT (enzyme replacement therapy) Podpůrné léčby MPS IV † GAG v játrech, slezině, srdci, mozku; poruchy dýchání; změny na kostře; inteligence normální ERT i genová terapie plánovány. Transplantace kostní dřeně neefektivní GM1-galaktosidasa† Nejtěžší infantilní f. – hromadění v CNS i perif. částech, změny na kostře, zástava růstu, slepota, hluchota; zvětšení jater a ledvin, drobné mentální zpoždění Výzkum v oblasti genové terapie. Antikonvulziva jako podpůrná léčba. Krabbeho choroba Demyelinace CNS, zpomalování mentálního a pohybového vývoje, ztráta obranných reflexů, slepota, hluchota (nejtěžší dětská f.) Účinná dosud neobjevena, podpůrné – k zastavení postupu již vzniklých symptomů: transfuze pupečníkové krve (lepší než transplantace kostní dřeně)

8 Poruchy způsobené dysfunkcí glukosidas Pompeho choroba Deficit acid-  -glukosidasy (GAA)  špatné štěpení glykogenu, hromadění v kosterním svalstvu a buňkách srdeční svaloviny Deficit acid-  -glukosidasy (GAA)  špatné štěpení glykogenu, hromadění v kosterním svalstvu a buňkách srdeční svaloviny Dětská forma – úplný či téměř úplný deficit GAA, příznaky v prvních měsících života, svaly ochablé, příbytek na váze nepatrný, problémy s příjmem potravy, dítě je celkově pasivní a neudrží hlavičku; časté plicní infekce, srdce zvětšené; smrt do jednoho roku života kvůli kardiorespiračnímu selhání Dětská forma – úplný či téměř úplný deficit GAA, příznaky v prvních měsících života, svaly ochablé, příbytek na váze nepatrný, problémy s příjmem potravy, dítě je celkově pasivní a neudrží hlavičku; časté plicní infekce, srdce zvětšené; smrt do jednoho roku života kvůli kardiorespiračnímu selhání Forma dospívajících – projevy začínají v prvním desetiletí života, většinou se pacienti nedožijí více než 30 let; oslabení svalů, činnosti dýchání až †; inteligence normální Forma dospívajících – projevy začínají v prvním desetiletí života, většinou se pacienti nedožijí více než 30 let; oslabení svalů, činnosti dýchání až †; inteligence normální Forma dospělých – nejpozději se projeví do 60 let života; oslabení svalů, nedostatečná respirace, selhání dýchání Forma dospělých – nejpozději se projeví do 60 let života; oslabení svalů, nedostatečná respirace, selhání dýchání ERT - Myozyme© (aglukosidasa alfa) od března 2006 – zlepšení funkcí svalů, zmenšení velikosti srdce a podpora jeho normálních fcí; podporující symptomatická léčba ERT - Myozyme© (aglukosidasa alfa) od března 2006 – zlepšení funkcí svalů, zmenšení velikosti srdce a podpora jeho normálních fcí; podporující symptomatická léčba

9 Gaucherova choroba Akumulace lipidu glukocerebrosidu (vedlejší produkt obnovy červených krvinek) v buňkách kostní dřeně – brání produkci krevních destiček a erytrocytů Akumulace lipidu glukocerebrosidu (vedlejší produkt obnovy červených krvinek) v buňkách kostní dřeně – brání produkci krevních destiček a erytrocytů První typ – forma postihující dospělé, není neuropatická; zvětšená slezina, játra, anémie; demineralizace kostí a jejich špatné zásobení krví První typ – forma postihující dospělé, není neuropatická; zvětšená slezina, játra, anémie; demineralizace kostí a jejich špatné zásobení krví Akutní neuropatická forma – vedle výše uvedených příznaků i neurologické symptomy; projev kolem 2. – 3. měsíce života; abnormality ve stavbě mozku, smrtelná během prvních tří let Akutní neuropatická forma – vedle výše uvedených příznaků i neurologické symptomy; projev kolem 2. – 3. měsíce života; abnormality ve stavbě mozku, smrtelná během prvních tří let Chronická neuropatická forma – rozvíjí se pomalu, první projevy v období přechodu mezi pubertou a dospělostí; špatná koordinace pohybů, myoklonické záchvaty, mentální poruchy Chronická neuropatická forma – rozvíjí se pomalu, první projevy v období přechodu mezi pubertou a dospělostí; špatná koordinace pohybů, myoklonické záchvaty, mentální poruchy ERT - Cerenzyme® (Imiglucerase), genová terapie, transplantace kostní dřeně se zvažuje ERT - Cerenzyme® (Imiglucerase), genová terapie, transplantace kostní dřeně se zvažuje

10 Stručný přehled chorob způsobených dysfunkcí glukosidas Deficit enzymu Hromadící se látka Výskyt Pompeho choroba † Acid-  - glukosidasa (GAA)glykogen1:40.000 Dětská forma nejčastěji u Tchaiwanců, Holanďanů a afroameričanů. Forma dospělých nejčastější u lidí z Kavkazu. Gaucherova choroba † Acid-ß- glukosidasa glukocerebrosid 1:450 v aškenazské židovské populaci – 1. typ (forma dospělých, není neuropatická) 1:1000 – akutní neuropatická forma 1:50.000 – chronická neuropatická forma

11 ProjevyLéčba Pompeho choroba † Znemožnění funkcí srdce a svalů, celková pasivita, kardiorespirační selhání, inteligence je normální ERT - Myozyme© (agusidasa alfa). Podporující symptomatická léčba. Gaucherova choroba † 1. typ – demineralizace kostí, špatné zásobení kostí krví, zvětšená játra a slezina 2. a 3. typ – četné neurologické strádání či brzká smrt ERT – Cerenzyme® (Imiglucerase). Genová terapie. V některých případech zvažována transplantace kostní dřeně (sourozenci).