POZNÁMKA: Pokud chcete změnit obrázek na tomto snímku, vyberte obrázek a odstraňte ho. Potom klikněte na ikonu Obrázek v zástupném textu a vložte vlastní.

Prezentace na téma: "POZNÁMKA: Pokud chcete změnit obrázek na tomto snímku, vyberte obrázek a odstraňte ho. Potom klikněte na ikonu Obrázek v zástupném textu a vložte vlastní."— Transkript prezentace:

1 POZNÁMKA: Pokud chcete změnit obrázek na tomto snímku, vyberte obrázek a odstraňte ho. Potom klikněte na ikonu Obrázek v zástupném textu a vložte vlastní obrázek. Kateřina Janurová ANALÝZA PŘEŽITÍ

2 Co je analýza přežití  Obecně znamená analýza přežití celou skupinu metod, které byly vyvinuty za účelem modelování doby do výskytu určité sledované události.  Doba do výskytu – dny, týdny, měsíce, roky.  Událost v biomedicíně:  recidiva nemoci,  úmrtí,  onemocnění,  zotavení.  Vznik metod nezávisle na sobě napříč různými odvětvími lidské činnosti -> v různých oborech došlo k odlišným pojmenováním analýzy přežití:  analýza spolehlivosti v technickém odvětví (reliability theory) životnost strojů a součástek,  analýza času trvání v ekonomii (duration analysis): modelování doby od ztráty zaměstnání k nalezení nové práce, odhadnutí trvání nové vlády,  analýza historie událostí v sociálních vědách (event history analysis), demografické studie migrace, sociologické analýzy rozvodovosti atd..

3 Jak popisujeme dobu do výskytu události  Doba do výskytu události, ozn. T, má charakter náhodné veličiny (T ≥ 0).  Rozdělení náhodné veličiny popisujeme pomocí distribuční funkce F.  Hodnota distribuční funkce F v čase t potom udává pravděpodobnost, že čas přežití pacienta nepřekročí čas t (F (t) = P (T ≤ t)).  Protože T představuje např. dobu přežití pacientů, soustředíme se raději při popisu rozdělení pravděpodobnosti náhodné veličiny T na vyjádření pravděpodobnosti, že čas přežití pacienta přesáhne čas t. Zavádíme proto tzv. funkci přežití S (t), definovanou jako  Funkce přežití je užitečná při vizuálním posouzení rozdílů v délce přežití dvou a více skupin pacientů.

4 Jak popisujeme dobu do výskytu události

5  Rozdělení náhodné veličiny popisujeme pomocí hustoty pravděpodobnosti f.  Okamžité riziko úmrtí pacienta v čase t můžeme vyjádřit pomocí hazardní funkce h(t).  Hazardní funkce je užitečná při popisu míry rizika úmrtí.

6 Metody analýzy přežití Z hlediska požadavků, které jsou kladeny na předpoklady o rozdělení pravděpodobnosti náhodné veličiny T, můžeme metody analýzy přežití rozčlenit do tří základních skupin:  neparametrické metody, které nevyžadují žádný vstupní předpoklad o rozdělení pravděpodobnosti doby přežití pacientů,  parametrické metody, předpokládající určité vstupní rozdělení pravděpodobnosti doby přežití pacientů, kde mezi nejpoužívanější patří exponenciální, Weibullovo, log- normální, log-logistické a zobecněné gamma rozdělení pravděpodobnosti,  semiparametrické metody, které tvoří přechod mezi metodami parametrickými a neparametrickými, bez požadavků na vstupní rozdělení pravděpodobnosti doby přežití, ale s plně parametrickou strukturou regresních koeficientů.

7 Cenzorovaná data Specifickým rysem analýzy přežití je charakter dat, který obvykle z medicínských studií získáváme. Protože většinou není možné, ať už z technických, finančních nebo časových důvodů, sledovat skutečný čas přežití všech pacientů vstupujících do studie, dochází v určitém časovém okamžiku k ukončení studie a tím k přerušení sledování času přežití. Pro část pacientů tak zůstává skutečný čas přežití neznámý, protože jediný o nich známý údaj je ten, že byli na konci sledovaného období na živu. Údaje o těchto pacientech nelze z datového souboru vyloučit, protože v sobě nesou velmi cenné informace o částečné době přežití např. u vyléčených pacientů. Tímto procesem dochází k tzv. cenzorování dat. Cenzorování obecně znamená, že informace o čase přežití pacienta, kterou ze studie získáme, je z náhodných příčin neúplná. Právě cenzorování dat je hlavní příčinou, proč v analýze přežití nemohou být použity standardní statistické metody pro zpracování dat.

8 Cenzorovaná data

9 Příklad: Pacient A je sledován od začátku studie až do jejího ukončení, kdy je stále naživu, proto u něj došlo k zapsání cenzorovaného času přežití 6 měsíců. Pacient B byl sledován také od začátku studie až do doby 3 měsíců, kdy došlo k úmrtí na jinou, než sledovanou příčinu, čas přežití je tedy opět zapsán jako cenzorovaný. Pacient C vstoupil do studie jeden měsíc od začátku a po čtyřech měsících došlo k úmrtí kvůli sledované příčině, čas přežití 4 měsíce je proto zapsán jako necenzorovaný. K obdobné situaci došlo u pacienta F, pouze s rozdílnou délkou přežití a to 2 měsíce. Pacient D vstoupil do studie po třech měsících od začátku a po dalších dvou měsících se přestěhoval, proto víme jen to, že jeho čas přežití byl delší než 2 měsíce, z tohoto důvodu je tento čas přežití cenzorovaný. Pacient E je obdobný případ, jako pacient A, s časem přežití a to 5 měsíců. PacientČas přežití [měsíce]Cenzorování A60 B30 C41 D20 E50 F21 Cenzorovaná data

10 Cíle analýzy přežití 1.Odhad a interpretace funkce přežití (popř. hazardní funkce) na základě získaných dat. 2.Porovnání přežití. 3.Posouzení vlivu dalších proměnných na čas přežití.

11 Neparametrické metody  Neparametrické metody slouží především k prvotnímu náhledu na naměřená data pomocí grafické reprezentace a k jejich základnímu popisu, který může být realizován pomocí odhadu funkce přežití nebo odhadu hazardní funkce. Odhady rozdělení doby přežití pak vedou k odhadům popisných statistik, jako jsou medián, další percentily nebo interkvartilové rozpětí doby přežití a jejich intervaly spolehlivosti.  Mezi klasické neparametrické metody se řadí Kaplan-Meierův odhad funkce přežití, který je v praxi pravděpodobně nejpoužívanější. Pro srovnání doby přežití dvou a více skupin pacientů byla vyvinuta celá řada testů, např. log-rank test, obecný Wilcoxonův test, Tarone-Wareův test nebo Peto-Prenticeův test.

12 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití počet pacientů v riziku úmrtí těsně před časem t i počet úmrtí v daném časovém intervalu t i seřazené časy přežití

13 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití  Kaplan-Meierův odhad funkce přežití je schodovitá funkce, která je konstantní mezi pozorovanými časy úmrtí, ve kterých dochází ke skoku způsobenému změnou počtu pacientů v riziku úmrtí. Cenzorovaná pozorování, ke kterým dojde mezi jednotlivými pozorovanými časy úmrtí, tak nepůsobí na odhad funkce přežití přímo, jejich počet však ovlivní výšku skoku funkce přežití v dalším pozorovaném čase úmrtí, protože dojde ke snížení celkového počtu pacientů v riziku úmrtí. Jestliže dojde ke shodě mezi pozorovaným časem úmrtí a cenzorovaným časem, předpokládá se, že cenzorovaný čas nastal bezprostředně po pozorovaném čase úmrtí.

14 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: Mějme data od dvou skupin pacientů, která představují dobu remise leukémie v týdnech. Skupina 1 byla léčena nově vyvinutým preparátem a Skupina 2 dostávala standardně podávaný lék. Vykreslete odhad funkcí přežití pro obě skupiny a na základě vizuálního posouzení odhadněte, jestli existuje v době remise mezi skupinami rozdíl. Data jsou uložena v souboru s názvem analyza_preziti_data.xlsx v záložce leukemie.

15 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: Mějme data od dvou skupin pacientů, která představují dobu remise leukémie v týdnech. Skupina 1 byla léčena nově vyvinutým preparátem a Skupina 2 dostávala standardně podávaný lék. Vykreslete odhad funkcí přežití pro obě skupiny a na základě vizuálního posouzení odhadněte, jestli existuje v době remise mezi skupinami rozdíl. Data jsou uložena v souboru s názvem analyza_preziti_data.xlsx v záložce leukemie. Řešení v RKWardu: library("survival") leukemie<-survfit(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr1,conf.int=F) leukemie

16 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: Mějme data od dvou skupin pacientů, která představují dobu remise leukémie v týdnech. Skupina 1 byla léčena nově vyvinutým preparátem a Skupina 2 dostávala standardně podávaný lék. Vykreslete odhad funkcí přežití pro obě skupiny a na základě vizuálního posouzení odhadněte, jestli existuje v době remise mezi skupinami rozdíl. Data jsou uložena v souboru s názvem analyza_preziti_data.xlsx v záložce leukemie. Řešení v RKWardu: summary(leukemie) plot(leukemie, xlab="Čas", ylab="Odhadovaná pravděpodobnost přežití") plot(leukemie, xlab="Čas", ylab="Odhadovaná pravděpodobnost přežití", col=c("blue","red")) legend("topright",c("Skupina 1","Skupina 2"),col=c("blue","red"),lty=1)

17 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: Mějme data od dvou skupin pacientů, která představují dobu remise leukémie v týdnech. Skupina 1 byla léčena nově vyvinutým preparátem a Skupina 2 dostávala standardně podávaný lék. Vykreslete odhad funkcí přežití pro obě skupiny a na základě vizuálního posouzení odhadněte, jestli existuje v době remise mezi skupinami rozdíl. Data jsou uložena v souboru s názvem analyza_preziti_data.xlsx v záložce leukemie. Řešení v RKWardu: leukemie2<-survfit(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr1,conf.int=0.95, conf.type="log-log") leukemie2 informace o nejistotě

18 Porovnávání křivek přežití  Vizuální posouzení - Obecně lze říci, že jestliže křivka přežití reprezentující jednu skupinu pacientů leží zcela nad křivkou přežití reprezentující druhou skupinu, pak podíl pacientů z první skupiny u kterých odhadujeme, že jsou naživu, je v každém časovém okamžiku vyšší než podíl pacientů se stejnou vlastností ze skupiny druhé. Hlavní otázkou však zůstává, zda je tento rozdíl statisticky významný.  Log-rank test porovnává pozorovaný počet úmrtí s očekávaným počtem úmrtí za předpokladu platnosti nulové hypotézy H 0 : funkce přežití jsou v obou skupinách stejné (tzn. v časech přežití pacientů v jednotlivých skupinách není statisticky významný rozdíl). H A : H 0

19 Porovnávání křivek přežití - příklad Příklad 1: pokračování Pomocí log-rank testu porovnejte dobu remise mezi skupinami. Řešení v RKWardu:  survdiff(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr1)

20 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: pokračování Pomocí log-rank testu porovnejte dobu remise mezi skupinami. Řešení v RKWardu:  survdiff(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr1)

21 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 1: pokračování Pomocí log-rank testu porovnejte dobu remise mezi skupinami. Řešení v RKWardu:  survdiff(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr1)  Závěr: S 95% pravděpodobností můžeme tvrdit, že mezi dobou remise pacientů existuje u jednotlivých skupin statisticky významný rozdíl. Doba remise je delší u pacientů z první skupiny, nově vyvinutý preparát nedosahuje kvality standardně podávaného léku (log-rank test, p-hodnota << 0,001)

22 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 2: Data v záložce infarkt obsahují výběr pacientů z Worcester Heart Attack Study. Byl zde sledován čas přežití pacientů po infarktu v závislosti na několika faktorech. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec lenfol = čas ve dnech, sloupec fstat = cenzor) po infarktu mezi muži a ženami (sloupec gender: 0 = muž, 1 = žena). Řešení v RKWardu: infarkt<-survfit(Surv(lenfol,fstat)~gender,data=pr2,conf.int=F) infarkt plot(infarkt, xlab="Čas", ylab="Odhadovaná pravděpodobnost přežití", col=c("blue","red")) legend("topright",c("Muži", "Ženy"),col=c("blue","red"),lty=1) survdiff(Surv(lenfol,fstat)~gender,data=pr2)

23 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 2: Data v záložce infarkt obsahují výběr pacientů z Worcester Heart Attack Study. Byl zde sledován čas přežití pacientů po infarktu v závislosti na několika faktorech. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec lenfol = čas ve dnech, sloupec fstat = cenzor) po infarktu mezi muži a ženami (sloupec gender: 0 = muž, 1 = žena).

24 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 2: Data v záložce infarkt obsahují výběr pacientů z Worcester Heart Attack Study. Byl zde sledován čas přežití pacientů po infarktu v závislosti na několika faktorech. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec lenfol = čas ve dnech, sloupec fstat = cenzor) po infarktu mezi muži a ženami (sloupec gender: 0 = muž, 1 = žena).  Závěr: S 95% pravděpodobností můžeme tvrdit, že mezi muži a ženami existuje v čase přežití po infarktu statisticky významný rozdíl. Čas přežití je delší u mužů – medián času přežití u mužů je 2624 dnů, medián přežití u žen je 1806 dnů. (log-rank test, p-hodnota = 0,046)

25 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 3: Záložka gbc obsahuje data pacientek z German Breast Cancer Study. Zde byl kromě jiných parametrů sledován čas přežití pacientek s rakovinou prsu v závislosti na podávání hormonální terapie. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec survtime = čas ve dnech, sloupec censdead = cenzor) u žen s a bez hormonální terapie (sloupec hormone: 1 = s hormonální terapií, 2 = bez hormonální terapie). Řešení v RKWardu: rakovina<-survfit(Surv(survtime,censdead)~hormone,data=pr3,conf.int=F) rakovina

26 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 3: Záložka gbc obsahuje data pacientek z German Breast Cancer Study. Zde byl kromě jiných parametrů sledován čas přežití pacientek s rakovinou prsu v závislosti na podávání hormonální terapie. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec survtime = čas ve dnech, sloupec censdead = cenzor) u žen s a bez hormonální terapie (sloupec hormone: 1 = s hormonální terapií, 2 = bez hormonální terapie). plot(rakovina, xlab="Čas", ylab="Odhadovaná pravděpodobnost přežití", col=c("blue","red")) legend("topright",c("S hormonální terapií", "Bez hormonální terapie"),col=c("blue","red"),lty=1)

27 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 3: Záložka gbc obsahuje data pacientek z German Breast Cancer Study. Zde byl kromě jiných parametrů sledován čas přežití pacientek s rakovinou prsu v závislosti na podávání hormonální terapie. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec survtime = čas ve dnech, sloupec censdead = cenzor) u žen s a bez hormonální terapie (sloupec hormone: 1 = s hormonální terapií, 2 = bez hormonální terapie). survdiff(Surv(survtime,censdead)~hormone,data=pr3)

28 Kaplan-Meierův odhad funkce přežití - příklad Příklad 3: Záložka gbc obsahuje data pacientek z German Breast Cancer Study. Zde byl kromě jiných parametrů sledován čas přežití pacientek s rakovinou prsu v závislosti na podávání hormonální terapie. Zjistěte, zda existuje statisticky významný rozdíl u času přežití (sloupec survtime = čas ve dnech, sloupec censdead = cenzor) u žen s a bez hormonální terapie (sloupec hormone: 1 = s hormonální terapií, 2 = bez hormonální terapie). survdiff(Surv(survtime,censdead)~hormone,data=pr3)  Závěr: S 95% pravděpodobností můžeme tvrdit, že u žen s rakovinou prsu s hormonální léčbou a bez hormonální léčby neexistuje v čase přežití statisticky významný rozdíl. (log-rank test, p-hodnota = 0,109)

29 Semiparametrické metody  Neparametrické metody nejsou bohužel schopny začlenit do analýzy současně vliv dalších vysvětlujících proměnných.  Pokud tedy chceme porovnávat dobu přežití skupin pacientů a brát přitom v úvahu vliv i několika dalších vysvětlujících proměnných, musíme přejít od jednorozměrných metod k metodám vícerozměrným. Klasické vícerozměrné metody sloužící k nalezení závislostí mezi vysvětlovanou a vysvětlujícími proměnnými, jako jsou např. lineární nebo logistická regrese, nemohou být v případě analýzy přežití použity, protože nedokáží zacházet s cenzorovanými daty.  V případech, kdy hlavním předmětem analýzy není kompletní popis doby přežití, ale pouze srovnání jednotlivých skupin, např. přežití po nové léčebné metodě s přežitím po standardní léčebné metodě, se stává ideální volbou použití Coxova proporcionálního hazardního modelu (Coxův PH model). Ten je oblíben zejména pro svou strukturu, kdy na rozdíl od parametrických modelů, funkční závislost modelu na čase není určena. Díky tomu není nutné, aby model splňoval přísné předpoklady kladené na rozdělení pravděpodobnosti doby přežití, jako jsou např. u Weibullova nebo Exponenciálního parametrického modelu. I přes tuto neurčitost jsme však schopni z Coxova PH modelu vytěžit množství užitečných informací, jako odhad regresních parametrů, hazardního poměru a křivky přežití

30 Coxův PH model  Hlavním ukazatelem Coxova PH modelu srovnávajícím přežití pacientů v jednotlivých skupinách je tzv. hazardní poměr (ozn. HR – hazard ratio).  V medicínských studiích reprezentuje HR míru účinku vysvětlující proměnné na čase přežití pacienta. Jinými slovy, určuje, kolikrát je vyšší šance na přežití.  Jestliže se v modelu vyskytují spojité proměnné (např. věk, bmi,…), mělo by být prošetřeno, jestli je jejich účinek v modelu lineární (např. stejný účinek pro věk 30 let a 50 let), nebo je potřeba transformace proměnné.  Při sestavování modelu by měly být vyšetřeny interakce jednotlivých proměnných.  Každý model by měl být verifikován. Verifikace by měla vždy obsahovat otestování dodržení proporcionality hazardu v čase (HR je konstantní v průběhu trvání celé studie), vyhodnocení vlivných pozorování a jejich celkového účinku na parametry modelu a otestování modelu testy dobré shody.

31 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití.

32 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Řešení v RKWardu: colon<-survfit(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr4) plot(colon, xlab="Čas", ylab="Odhadovaná pravděpodobnost přežití", col=c("blue","red")) legend("topright",c(" Otevřeně", " Laparoskopicky "),col=c("blue","red"),lty=1) survdiff(Surv(cas,cenzor)~skupina,data=pr4)

33 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití.  Závěr: S 95% pravděpodobností můžeme tvrdit, že existuje v čase přežití statisticky významný rozdíl mezi skupinami pacientů operovaných laparoskopicky a otevřeně ve prospěch skupiny operované laparoskopicky. (log-rank test, p-hodnota << 0,001)

34 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. cox.colon<-coxph(Surv(cas,cenzor)~skupina+vek+uzliny+pohlavi+bmi+asa+stadium+cil+ztrata+grading, method="breslow",data=pr4) summary(cox.colon)

35 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití.

36 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Interpretace: Odhadovaný hazardní poměr pro 10% nárůst v proměnné uzliny je vypočítán jako exp(0,017*10) = 1,180 (0,017 = koeficient z předešlé tabulky, násobení 10 = 10% nárůst). To znamená, že pacienti s 10% nárůstem nalezených pozitivních uzlin umírají o 18 % rychleji než pacienti s původní hladinou nalezených pozitivních uzlin. Vypočítané spolehlivostní intervaly indikují, že tento nárůst může být s 95% pravděpodobností i mezi 12 % a 25 %. Protože je výsledný model v proměnné uzliny lineární, je tato interpretace zachována v celém jejím rozsahu.

37 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Interpretace: Pro proměnnou asa je odhadovaný hazardní poměr určen jako exp(0,398) = 1,489. Pacienti, kteří byli při vstupu do studie zařazeni u této proměnné do kategorie 3 nebo 4, umírají o 49 % rychleji, než pacienti, kteří byli zařazeni do skupiny 1 nebo 2. Tento nárůst může být s 95 % pravděpodobností od 10 % do 102 %.

38 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Interpretace: Odhadovaný hazardní poměr proměnné stadium byl vypočítán jako exp(1,505) = 4,503. Tuto hodnotu můžeme interpretovat tak, že pacienti zařazení při vstupu do studie u proměnné stadium do kategorie 4 umírají 4,5 krát rychleji, než pacienti zařazení do skupin 1, 2 nebo 3. Toto urychlení může být na základně vypočítaných spolehlivostních intervalů od 3,2 krát až po 6,3 krát větší.

39 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Interpretace: Pro proměnnou grading je odhad hazardního poměru určen jako exp(0,655) = 1,925. Tento odhad lze interpretovat tak, že pacienti, zařazení u proměnné grading do skupiny 3 umírají o 92,5 % rychleji, než pacienti zařazení u této proměnné do kategorie 1 nebo 2. Spolehlivostní intervaly naznačují, že toto urychlení může být nejméně o 23 % a nejvíce o 200 %

40 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Interpretace: Účinek věku na přežití je nelineární -> došlo v transformaci proměnné pomocí dvou členů:

41 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. V takovém případě je vhodná interpretace pomocí tabulky a grafu:

42 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Jaktože se ve výsledném modelu neobjevil jako významný faktor ovlivňující přežití pacientů typ zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená) když byl pomocí log-rank testu vyhodnocen jako statisticky významně ovlivňující dobu přežití?

43 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Jaktože se ve výsledném modelu neobjevil jako významný faktor ovlivňující přežití pacientů typ zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená) když byl pomocí log-rank testu vyhodnocen jako statisticky významně ovlivňující dobu přežití? Došlo zde ke zmatečnému výsledku v jednorozměrné analýze. Na přežití neměl ve skutečnosti vliv zvolené operace, ale jiné vlastnosti jako věk pacienta, stadium nemoci, grading, … = všechny statisticky významné proměnné nalezené pomocí Coxova PH modelu, jejichž vliv nebyl při jednorozměrné analýze „vidět“.

44 Coxův PH model Příklad 4: Mějme studii zabývající se délkou přežití pacientů s rakovinou tlustého střeva (záložka colon). Hlavní otázkou je, jestli délka přežití pacientů závisí na typu zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená, sloupec skupina: 1 = otevřená, 2 = laparoskopická). Dalším úkolem je posouzení vlivu ostatních proměnných na délku přežití. Jaktože se ve výsledném modelu neobjevil jako významný faktor ovlivňující přežití pacientů typ zvolené operace (laparoskopická vs. otevřená) když byl pomocí log-rank testu vyhodnocen jako statisticky významně ovlivňující dobu přežití? Došlo zde ke zmatečnému výsledku v jednorozměrné analýze. Na přežití neměl ve skutečnosti vliv zvolené operace, ale jiné vlastnosti jako věk pacienta, stadium nemoci, grading, … = všechny statisticky významné proměnné nalezené pomocí Coxova PH modelu, jejichž vliv nebyl při jednorozměrné analýze „vidět“. Němeli bychom spoléhat jen na jednorozměrnou analýzu !

45 Parametrické metody  Semiparametrický přístup, reprezentovaný Coxovým PH modelem, bývá nejčastěji používaným nástrojem k analýze vícerozměrných modelů přežití. Důvodem je zejména možnost odhadnout koeficienty modelu a tím pádem učinit rozhodnutí o vlivu jednotlivých vysvětlujících proměnných aniž by bylo nutné specifikovat rozdělení pravděpodobnosti, kterému podléhá základní hazardní funkce. Takto jsme schopni, i přes relativně nízké požadavky na předpoklady, stanovit hlavní ukazatel modelu – hazardní poměr, který může být snadno interpretován a má jasný klinický význam. Pokud jsme ovšem schopni určit tvar základní hazardní funkce, např. na základě předchozího výzkumu, dokážeme regresní parametry modelu odhadnout přesněji, než pomocí semiparametrického přístupu. Můžeme tak např. odhadnout čas přežití dalších pacientů pomocí sestavené funkce přežití.  Mezi rozdělení pravděpodobnosti, která jsou běžně používaná pro specifikaci základní hazardní funkce, patří: exponenciální, Weibullovo, log-logistické, log-nornální a zobecněné Gamma rozdělení pravděpodobnosti. Z nich je pro analýzu přežití pacientů nejčastěji využívané rozdělení Weibullovo, které dokáže velmi dobře modelovat dobu přežití pacientů, která má často vanový tvar hazardní funkce.  Parametrické modely se neliší pouze v určení tvaru základní hazardní funkce, ale také v interpretaci vztahu mezi dobou přežití pacientů a vysvětlujícími proměnnými. Z tohoto hlediska rozlišujeme mezi dvěma typy modelů, proporciálním hazardním (PH) modelem, který srovnává rizika a modelem zrychleného času (AFT – accelerated failure time), který je vhodný k porovnání časů přežití.

46 Weibullův AFT model  Hlavním ukazatelem Weibullova modelu srovnávajícím přežití pacientů v jednotlivých skupinách je tzv. časový poměr (ozn. TR – time ratio).  Interpretace časového poměru je přímočará, jestliže je TR větší než 1, prodlužují vysvětlující proměnné přežití, pokud je TR menší než 1, dochází v důsledku vysvětlujících proměnných ke zkrácení doby přežití.  Opět platí, že každý model by měl být verifikován (podobně jako Coxův PH model).  Protože používáme parametrický model = předpokládáme, že čas přežití se řídí Weibullovým rozdělením pravděpodobnosti, je nutné tento předpoklad také ověřit.

47 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: wei.colon <- survreg( Surv(cas,cenzor)~skupina+vek+uzliny+pohlavi+bmi+asa+stadium+cil+ztrata+grading, dist="weibull",data=pr4) summary(wei.colon)

48 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování:

49 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Interpretace: Odhadovaný časový poměr pro 10% nárůst proměnné uzliny je spočítán jako exp(- 0,014*10) = 0,869. Čas přežití pacientů s 10% nárůstem nalezených pozitivních uzlin je proto 86,9 % času přežití pacientů s původní hladinou nalezených pozitivních uzlin. Vzhledem k výsledkům 95% spolehlivostního intervalu může být čas přežití zkrácen na 82,7 % až 90,5 %.

50 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Interpretace: Časový poměr pro proměnnou asa je odhadnut jako exp(-0,342) = 0,710. Odhadovaný čas přežití je tak pro pacienty, zařazené v kategorii 3 a 4, odhadován na 71% času přežití pacientů zařazených v kategorii 1 a 2. S 95% pravděpodobností může být čas přežití těchto pacientů zmenšen od 54,5 % do 92,6 %.

51 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Interpretace: Pro proměnnou stadium je odhad časového poměru určen jako exp(-1,327) = 0,265. U pacientů, kteří byli u této proměnné zařazeni do skupiny 4 je čas přežití oproti pacientům zařazeným do skupin 1, 2 a 3 zkrácen na 26,5 %. Čas přežití může být s 95% pravděpodobnostní zkrácen na 19,7 % až 35,8 %.

52 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Interpretace: Odhadovaný časový poměr proměnné grading je exp(-0,543) = 0,581. Čas přežití pacientů zařazených v kategorii 3 proměnné grading je 51,8 % času přežití pacientů zařazených u této proměnné v kategoriích 1 nebo 2. S 95% pravděpodobností může být čas přežití těchto pacientů zkrácen na 39,7 % až 85,0 %.

53 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Interpretace: Účinek věku na přežití je opět nelineární:

54 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: pomocí Weibullova modelu můžeme odhadnou přežití pro další pacienty s operací rakoviny tlustého střeva. Nalezená funkce přežití má tvar:

55 Weibullův AFT model Příklad 4 pokračování: Příklad odhadované funkce přežití pacienta 1 s hodnotami vysvětlujících proměnných vek = 60, uzliny = 20, asa = 2, stadium = 3 a grading = 2 a pacienta 2 s hodnotami vysvětlujících proměnných vek = 60, uzliny = 60, asa = 2, stadium = 3 a grading = 2, je uveden na obrázku.

56 Literatura  HOSMER, D.W., LEMESHOW, S., MAY, S. Applied Survival Analysis, Regression Modeling of Time-to-Event Data. Hoboken: Wiley, 2008.  KLEINBAUM, D. G., KLEIN, M. Survival Analysis: A Self learning text. New York: Springer, 1996.  COLLETT, D. Modeling survival data in medical research. Second edition. London: Chapman & Hall/CRC, 2003, ISBN 1-58488-325-1.

57 POZNÁMKA: Pokud chcete změnit obrázek na tomto snímku, vyberte obrázek a odstraňte ho. Potom klikněte na ikonu Obrázek v zástupném textu a vložte vlastní obrázek. DĚKUJI ZA POZORNOST!