Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům v ČR Anna Křepelová Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole Jihlava.

Prezentace na téma: "Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům v ČR Anna Křepelová Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole Jihlava."— Transkript prezentace:

1 Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům v ČR Anna Křepelová Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole anna.krepelova@fnmotol.cz Jihlava 19. 5. 2015

2 Genetické predispozice k zhoubným nádorům: Heterogenní skupina onemocnění, charakterizovaná zvýšeným rizikem vzniku určitých typických zhoubných nádorů v důsledku dědičné dispozice, jejíž podstatou jsou zárodečné mutace příslušných zodpovědných genů Cíl testování genetických predispozic k zhoubným nádorům: Identifikovat mezi nemocnými se zhoubnými nádory a v jejich rodinách jedince s vysokým rizikem zhoubných nádorů, u nichž lze specifickou péčí, odlišnou od péče doporučené pro populaci s běžným populačním rizikem, zlepšit prognózu

3 Nádory, u nichž se zvažuje možná genetická predispozice: (Hampel et al, Genet Med 2015, 17:70-87) Karcinom prsu u žen i mužů Karcinom ovária Karcinom tlustého střeva Karcinom endometria Adenomatózní polypóza střeva Hamartomatózní polypy GIT Karcinom žaludku Leukémie Melanom Karcinom pankreatu Karcinom ledviny Karcinom štítné žlázy Basaliom Nádory mozku

4 Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům v ČR: déle než 25 let: Familiární adenomatózní polypóza – ÚBLG 1.LF UK v Praze Von Hippel-Lindauova choroba - ÚBLG 1.LF UK v Praze Hereditární karcinom prsu a ovária – MOÚ Brno Lynchův syndrom (HNPCC) - ÚBLG 1.LF UK v Praze Syndrom Li-Fraumeni – ÚBLG 2.LF UK v Praze Zpočátku zaváděno s grantovou podporou V současnosti standardní součást léčebně preventivní péče, hrazená z veřejného zdravotního pojištění

5 Syndromy s nádorovou predispozicí - možnosti vyšetření v ČR 2015 Hereditární karcinom prsu a ovaria (HBOC) Syndrom Li-Fraumeni (LFS) Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva (HNPCC) – Lynchův syndrom CMMRD – „constitutional mismatch repair deficiency syndrome“ Familiární adenomatózní polypóza (FAP), atenuovaná FAP (AFAP) MUTYH-asociovaná polypóza (MAP) Peutz-Jeghersův syndrom (PJS) Cowdenův syndrom (CS) Syndrom juvenilní polypózy (JPS) Hereditární difuzní karcinom žaludku (HDGC) Von Hippel-Lindauova choroba (VHL) Syndrom Birt-Hogg-Dubé (BHD) Hereditární papilární karcinom ledviny (HPRC) Hereditární leiomyomatóza a karcinom ledviny (HLRCC) Tuberozní skleróza (TSC1,2) Gorlinův syndrom Hereditární melanom (HM) Mnohočetná endokrinní neoplázie (MEN2) Syndrom predispozice k rhabdoidním tumorům vyšetření se provádí na ÚBLG FN Motol

6 Pracoviště provádějící molekulárně genetické vyšetření nádorových predispozic pro diagnostické účely v ČR: Masarykův onkologický ústav Brno Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1.LF UK v Praze Ústav biologie a lékařské genetiky FN Motol a 2.LF UK v Praze Laboratoře AGEL, a.s., Nový Jičín Bioptická laboratoř, s.r.o., Plzeň Gennet,s.r.o., Praha Centrum lékařské genetiky, s.r.o., České Budějovice GHC Genetics, s.r.o., Praha a další laboratoře jsou akreditované nebo se účastní externí kontroly kvality

7 Vyšetřování genetických predispozic k zhoubným nádorům - komplexní proces: vyhodnocení osobní a rodinné anamnézy pacienta diferenciální diagnostika, indikace zvoleného vyšetření genetické testování – vyšetření zodpovědných genů doporučení dlouhodobého sledování a prevence informace o možnosti genetické konzultace a genetického testování příbuzných v riziku onemocnění genetická konzultace před testováním a po testu

8 Doporučený postup: podezření na syndrom s nádorovou predispozicí  Klinický genetik: genetická konzultace před testem, rozbor osobní anamnézy a genealogie, posouzení indikačních kriterií, informovaný souhlas s vyšetřením, odběr krve, indikace k vyšetření Laboratoř: izolace genomové DNA, analýza příslušného genu (příslušných genů), interpretace výsledku, zpráva o výsledku s biologickou a medicínskou interpretací indikujícímu lékaři Klinický genetik: genetická konzultace po testu, následná péče - dlouhodobé sledování, vyšetření příbuzných v riziku

9

10 Osobní anamnéza výskyt zhoubných a nezhoubných nádorů v OA věk výskytu, lokalizace, histopatologická charakterizace možné vlivy zevního prostředí (životního stylu)

11 Rodinná anamnéza třígenerační rodokmen výskyt zhoubných a nezhoubných nádorů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně - nádory stejného typu - kombinace nádorů typická pro určitý syndrom - synchronní a metachronní nádory - další typické symptomy

12 Diferenciální diagnostika Jde o sporadický výskyt nádoru? Může se u pacienta a v rodině pacienta jednat o geneticky podmíněnou predispozici ke vzniku zhoubných nádorů? O kterou? Je pravděpodobnost tak vysoká, že je indikováno molekulárně genetické vyšetření? epidemiologická data score, modelová predikce rizika

13 Indikace ke genetickému testování není univerzální návod různá indikační kriteria, specifická pro jednotlivé nádory / syndromy: - typ zhoubného nebo nezhoubného nádoru, počet, lokalizace, věk v době diagnózy - počet podobně postižených příbuzných 1. a 2. stupně, jejich věk v době diagnózy - věk probanda, od kterého je testování akceptováno - možnost prenatální diagnostiky vodítka: odborný tisk domácí a zahraniční předběžná konzultace s klinickým genetikem

14

15 (Hampel et al, Genet Med 2015,17:70-87)

16

17 Lynchův syndrom – hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva Autosomálně dominantně dědičný syndrom, nejčastější příčina predispozice k CRC Karcinom tlustého střeva, endometria, tenkého střeva, ureteru a pánvičky, mozku, žaludku, ovaria Mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM Ztráta MMR, MSI v nádorové tkáni Amsterdamská kriteria, Bethesda kriteria

18 Lynchův syndrom (HNPCC) Testování nádorů a indikace ke genetickému testování (Syngal et al, Am J Gastroenterol 2015, 110:223-262) 1. U všech nově diagnostikovaných kolorektálních karcinomů by měla být vyšetřena porucha MMR („mismatch repair“) 2. Analýza může být provedena imunohistochemickým vyšetřením proteinů MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 a/nebo testováním mikrosatelitové nestability (MSI). Nádory, v kterých se prokáže ztráta MLH1, by měly být testovány na přítomnost mutace BRAF nebo na přítomnost hypermetylace promotoru MLH1. 3. Jedinci s nádorem s prokázanou ztrátou MMR v osobní anamnéze (bez mutace BRAF nebo hypermetylace promotoru MLH1), se známou mutací asociovanou s Lynchovým syndromem v rodině, nebo s  5% pravděpodobností Lynchova syndromu dle predikčního modelu by měli podstoupit genetické vyšetření pro Lynchův syndrom

19 http://premm.dfci.harvard.edu/

20 Pacient č.1 Muž, 35 let, CRC (adenoCa caeci). Sestra matky CRC v 45 letech, otec matky Ca GIT v 62 letech. Indikováno vyšetření genů MLH1 a MSH2 pro podezření na Lynchův syndrom PREMM 1,2,6 :

21 Sekvenační analýza jednotlivých exonů genů MLH1 a MSH2 sekvenováním dle Sangera. Detekce delecí genu MLH1 a MSH2 metodou MLPA. Zjištěna patogenní varianta c.1895_1896del p.(Glu632GlyfsTer12) v exonu 16 genu MLH1 RefSeq. GenBank NM_000249.3 Potvrzen Lynchův syndrom

22 Pacient č.2 Žena, 63 let, adenoCa tl.střeva v 39 a 59 letech, Ca dělohy v 59 letech. U matky Ca tl. střeva v 42 letech, Ca dělohy v 43 letech. Sestra matky Ca tl. střeva v 44 letech, bratr matky Ca tl. střeva v 55 letech, otec matky Ca tl. střeva v 36 letech. PREMM 1,2,6 :

23 Sekvenační analýza jednotlivých exonů genů MLH1 a MSH2 sekvenováním dle Sangera. Detekce delecí genu MLH1 a MSH2 metodou MLPA. Zjištěna patogenní varianta Delece exonu 9 genu EPCAM + delece exonů 1-7 genu MSH2 Potvrzen Lynchův syndrom

24 Žena, 63 let, adenoCa tl. střeva v 39 a 59 letech, Ca dělohy v 59 letech. U matky Ca tl. střeva v 42 letech, Ca dělohy v 43 letech. Sestra matky Ca tl. střeva v 44 letech, bratr matky Ca tl. střeva v 55 letech, otec matky Ca tl. střeva v 36 letech.

25 Další postup: Genetická konzultace probandky po testu Genetická konzultace, cílené genetické testování příbuzných v riziku Klinické sledování příbuzných v riziku podle výsledku testu, nebudou-li testováni, pak podle rizika vyplývajícího z genealogie U pozitivně testovaných – s prokázanou mutací: kolonoskopie a 2 roky od 20-25 let screening kacinomu endometria a ovaria od 30-35 let U negativně testovaných – bez mutace: screening jako u populace s běžným rizikem

26 Souhrn Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům je v ČR součástí léčebně preventivní péče o nemocné s nádory a jejich rodiny Testování genetických predispozic k zhoubným nádorům má být spojeno s genetickou konzultací před testem a po testu Jednotlivé syndromy s nádorovou predispozicí mají svá vlastní indikační kriteria Testovat lze jen se souhlasem (písemným informovaným souhlasem) pacienta Vyšetření je hrazeno z veřejného zdravotního pojištění Laboratoř provádí vyžádané analýzy a interpretaci výsledku Laboratoř používá ověřené metody, účastní se externí kontroly kvality Následnou péči a dlouhodobé sledování pacienta doporučuje klinický genetik

27 Děkuji za pozornost Děkuji všem spolupracovníkům