Mechanismy efektu onkogenů a tumor supresorových genů (n.130) Buněčná transformace Mechanismy efektu onkogenů a tumor supresorových genů (n.130)

Plán semináře Krátké opakování problematiky Onkogeny/Protoonkogeny/Onkosupresory Viry a nádory Jednoduchá úloha

Buněčná transformace Změna normální buňky na buňku nádorovou Změna je ireverzibilní Stupňovitá

Srovnání normální a rakovinné buňky Normální buňka Omezený počet dělení Kontaktní inhibice Výrazná závislost na ostatních buňkách Rakovinná buňka Nesmrtelnost Ztráta kontaktní inhibice Nezávislost na okolí Změny v povrchových molekulách a chromozomech Rezistence k apoptóze !!! Rakovinná buňka se nedělí rychleji než normální buňky a le neustále v čase i prostoru !!!

Nádor Benigní – pevný útvar, z rakovinných a nerakovinných buněk (stroma), většinou lokalizován v jednom místě, může být odstraněn Maligní – šíření rakovinných buněk do těla (metastáze), často začátek rakoviny

Typy nádorů Karcinomy 85%, epitely Sarkomy 2%, pojiva Lymfomy 5% slezina Leukemie 3% leukocyty

Modifikace - mutace Indukované mutace (indukované mutageny), spontánní mutace Vztah mezi mutacemi a buněčnou transformací Typy mutací Zdroje mutací - mutageny

Mutageny Fyzikální: UV záření, rentgenové paprsky, gama záření (leukemie, rakovina kůže) Chemické, většinou látky interagující s DNA Biologické: viry, další parazité (rakovina děložního čípku, hepatocarcinom)

Protoonkogeny/Onkogeny Protoonkogen – originální protein Onkogen – mutovaný protein

Onkogeny/Onkosupresory Onkogen – protein s alternativní funkcí nebo hladiny exprese, platí pro něj dominantní dědičnost – jedna alela dostačuje pro začátek změn Onkosupresor = antionkogene – protein, který brání buněčné transformaci, je recesivní, obě alely musí být poškozené, aby došlo k transformaci

Bodová mutace proteinu Ras může způsobit jeho nepřetržitou aktivaci Pokud je v extracelulární doméně regulační místo, způsobí jejich ztráta nepřetržitou aktivitu receptorové tyrosin kinázy Bodová mutace proteinu Ras může způsobit jeho nepřetržitou aktivaci Aktivní místo enzymu je deaktivováno a G – Ras není schopen štěpit GTP Další je nemožnost inhibice v důsledku nepřítomnosti fosforylovatelné aminokyseliny

Signální dráhy a vybrané protoonkogeny a onkosupresory Growth factors Receptor kinases Src protein Ras protein Raf protein MAPKK Myc, Fos Jun P53, pRb Bcl-2

Nereceptorové tyrosinkinázy: v-abl, v-src, v-mos G proteiny: Růstové faktory: v-sis: c-sis = gen pro B řetězec PDGF hst-1: gen pro FGF-4 – autokrinní stimulace Receptor tyrosinkinázy: v-erbB = EGFR gen erhytroblasts, fibroblasts, v-fms: = M-CSFR gen met: HGFR gen trkA: NGFR gen Nereceptorové tyrosinkinázy: v-abl, v-src, v-mos G proteiny: v-Hras, v-Kras, Nras Transkripční faktory: v-fos, v-myc v-myb v-jun Serin-threoninkinázy: Raf gen 13 13

Tumor supresorové geny (antionkogeny) Rb protein Proteiny opravující poškozenou/zmutovanou DNA 14

Rb protein Rb je fosforylován komplexem G1 cdk/cyclin. Poté je uvolněn z E2F proteinu. E2F indukuje expresi proteinů S fáze. Mutace proteinu Rb vedou ke kontinuální aktivaci E2F.

p53 Human Li-Fraumeni Syndrom (vzácné vrozené nádorové onemocnění, heterozygotní pro p53) p53 blokuje buněčný cyklus v G1 fázi (indukce produkce p21). Zmutovaná DNA může být opravena. Jestliže je poškození příliš vážné a není možné DNA opravit, p53 indukuje apoptózu (např. zvýšením exprese proteinu Bax). Výsledně je spuštěna mitochondriální cesta apoptózy.

Viry a tumory 17

Papilomaviry Protein E6 degradace p53 interakce s proteinem Bak (inhibice apoptózy) aktivace telomeráz Protein E7 Inhibice Rb proteinu Inaktivace p21Cip a p27Kip A) Virové onkogeny, které nemají předlohu v infikovaných buňkách

Hepadnaviry Ve 20% případů přechází hepatitida B do chronické fáze Za několik desítek let může infekce dospět do stádia hepatocelulárního karcinomu V 95% případů je tvorba nádoru spojena s dlouhodobým nepřirozeným úbýtkem hepatocytů. Ty jsou kvůli infekci odstraněny imunitním systémem. Během obnovy jaterní tkáně získají neustále dělící se hepatocyty mutace, které vedou k buněčné transformaci.

Herpesviry Epstein-Barrová virus - HHV4 (EBV) – Burkittův lymfom South - east Africa - EBV + vyžaduje další faktory – imunosuprese, malárie Velmi častá translokace genu pro gen primární odpovědi myc za gen pro protilátky – vznik fúzního genu a následná deregulace buněčné signalizace Herpesviry jsou také původci nasofaryngálního karcinomu, Kaposiho sarkomu a dalších chronických onemocnění B) herpesvirové onkogeny – onkogeny, které mají předlohu v buněčných proteinech, které byly inkorporovány do virového genomu před dlouhou dobou

Retroviry a tumory C) Virové onkogeny akutních onkovirů – buněčné protoonkogeny, které jsou inkorporované do virového genomu vždy de novo během infekce, způsobí inaktivaci viru, nezpůsobují u lidí nádory Retroviry se mohou inkorporovat do buněčného genomu (také případ asi 5% hepadnavirů) výsledně je z virového promotoru překládán buněčný protoonkogen deregulace, obecně vzácné Nádory také může způsobit virový onkogen Tax (nemá v buňce předlohu), virus HTLV-1 Japonsko 10% infikovaných 0,1% leukemie, velmi dlouhá inkubační doba – až 35 let

Úloha Rozdělte tučně zvýrazněné termíny z prezentace do skupin Onkogeny Onkosupresory Protoonkogeny Ostatní