PORUCHY FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMUNODEFICIENCE ALERGIE AUTOIMUNITNÍ NEMOCI Přednáška z patologické fyziologie 2. 11. 2006

Imunitní systém Imunitní systém je schopen rozpoznávat „vlastní“ od „cizího“ a podílí se na: Obranyschopnosti – chrání organizmus proti infekcím Homeostáze – udržuje identitu organizmu průběžným odstraňováním starých a poškozených buněk Imunitním dohledu – průběžně odstraňuje mutované buňky

Složky imunitního systému Buňky imunitního systému jsou rozptýleny po celém organizmu. Vznikají a zrají  v centrálních lymfatických orgánech (kostní dřeň, thymus) Vlastní imunitní reakce  v periferních lymfatických orgánech (slezina, lymfatické uzliny, tonzily, lymfatická tkáň ve sliznicích GIT a dých. cest)

Mechanizmy imunity

Poruchy funkce imunitního systému mohou vést až ke klinicky manifestním onemocněním, které se mohou projevit jako: IMUNODEFICIENCE ALERGIE (ATOPIE) AUTOIMUNITNÍ NEMOCI příp. nádorové choroby

Nedostatečnost imunitního systému - imunodeficience Jde o imunopatologické stavy, u nichž je snížena celková reaktivita organizmu na antigenní a jiné podněty vyvolávající specifickou či nespecifickou reakci. Může být: Vrozená (primární imunodeficience) Získaná (sekundární imunodeficience) Podle postižené složky: Postižení T-ly, B-ly, poruchu fagocytózy, defekt komplementu a kombinace

Klasifikace primárních imunodeficiencí

Sekundární imunodeficience infekce HIV chronické infekce (TBC, sarkoidóza, diseminované plísňové infekce…) malnutrice primární malnutrice zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění) nedostatečná syntéza jaterní onem. (cirhóza) zvýšené ztráty proteinů z urogenitálního traktu - nefrotický syndrom z GIT exudativní enteropatie (Menetrierova choroba) celiakalni sprue ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova choroba ve stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie nádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)

HIV (Human Immunodeficiency Virus) retrovirus (HIV1 a HIV2) napadá CD4+ buňky - Th lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.) CD4+ ničeny přímo virem, apoptózou a cytotoxickými T lymfocyty vede postupně ke kritické poruše zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virů 4 cesty přenosu krví a kr. deriváty, pohl. stykem, transplacentárně a mateřským mlékem vysoká genetická variabilita viru! mutuje v organizmu velmi rychle

HIV / AIDS choroba probíhá ve 4 stadiích akutní HIV infekce množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti-HIV protilátek nespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin) stadium latence (2 týdny – 20 let) silná cytotoxická reakce CD8+ lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APC stadium generalizované lymfadenopatie pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krvi únava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) manifestní onemocnění progresivní kachektizace infekce (zejm. tuberkulóza, bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus) nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom) neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj.)

Patologické imunitní reakce Nadměrná nebo neúčinná imunitní reakce  vede k poškození tkání a orgánů Příčiny: povaha škodliviny (příliš agresívní, působí dlouhou dobu) porucha imunitního systému (vrozená či získaná)  poškozující reakce (dle Gella a Coombse) - často kombinace Krejsek et al., 2004

Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse) Typ I Typ II Typ III Typ IV Typ V okamžitá, IgE-zprostředkovaná Cytotoxické IgG(M)-protilátky imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních oddálená cytotoxicita antireceptorové protilátky (IgG) alergen působí vazbou na IgE-FcR mastocytů a bazofilů  uvolnění vasoaktivních mediátorů protilátky proti povrchovým anti-genům způsobují destrukci buněk komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky) imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement  zánět senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makro-fágy nebo Tc lymfocyty stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povr-chové buněčné receptory (anta-/agonisté) (1) alergie resp. anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové) (1) post-transfuzní reakce (2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické anemie (4) jiné autoimunity (1) autoimunitní onem. (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův syndrom) (2) chron. záněty (post-streptokoková glomerulonefriti-da) (1) kontaktní dermatitida (2) granulomató-zní léze (TBC, lepra, syfilis) (3) sarkoidóza (4) transplantační reakce (5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex) (1) Graves-Basedovova thyreoiditida (aktivace TSH-R) (2) myasthenia gravis (blokáda Ach-R) (3) vzácné formy diabetu typu 2 (blokáda Inz-R)

Imunopatologická reakce I. typu SENZIBILIZACE:

Imunopatologická reakce I. typu – následný kontakt s alergenem buď je lokalizovaná na jednotlivé orgány (alergické astma, alerg. rýma, atopická dermatitida, kopřivka apod.) nebo systémová (anafylaktický šok) Reakce má 2 fáze: Časnou – uvolnění mediátorů vzniká několik minut po expozici alergenu (histamin, PGD2, LTC4…) Pozdní – 4-6 hod. po expozici alergenu, závisí na eozinofilech, makrofázích i bazofilech + cytokiny

Shrnutí patogeneze reakce I. typu

Projevy reakce I. typu Anafylaxe Alergické onemocnění závažná, systémová, potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenu léky, potraviny, hmyz, alergenové extrakty, latex projevy sliznice, kůže: zarudnutí, vyrážka, svědění, kopřivka, otoky resp. trakt: bronchokonstrikce, rýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle GIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem KV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmie urogenitální systém: inkontinence moče CNS: poruchy vědomí, křeče Alergické onemocnění lokalizovaná reakce zpravidla po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží atopická rýma astma bronchiale potravinové alergie atopická dermatitida

Definice základních pojmů (dle EAACI) Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu  množství IgE) Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými

Alergie Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD

Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

Rozvoj alergického onemocnění Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004

Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza

Působení nespecifických adjuvantních vlivů Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry Nezdravý životní styl včetně bydlení Nevhodná strava Psychické vlivy…

ATOPICKÁ REAKTIVITA – důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů Krejsek et al. 2004

Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004

Th1/Th2 balance in utero a po narození Juust et al. 2002

Žírné buňky (mastocyty) Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004

Biologické efekty histaminu H1 receptory: Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích)  permeability cévní stěny  sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory:  sekrece HCl H3 receptory: převážně v CNS Špičák et al. 2004

Novotvořené mediátory žírných buněk Prostaglandiny: - PGD2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A):  propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

Bazofily Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná  degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

Eozinofily Špičák et al. 2004

Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004

Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004

Klinické manifestace: Anafylaxe Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická IgE non-IgE Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004

Úloha žírných buněk při anafylaxi

Chronická rýma: Je zánětlivé onemocnění nostní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: - svědění nosní sliznice - kýchání - hypersekrece a obturace nosu - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce  one airway – one disease

Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy nová Špičák et al., 2004

Schematické znázornění vzniku nostních příznaků alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nostní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace

Atopický ekzém Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) nejčasnější manifestace- 2.-6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku

Patogeneze AD Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004

Patogenetické mechanizmy AD Krejsek et al., 2004

Diagnostická kritéria Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP

Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

Definice astmatu (GINA 2002) je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

Anatomickým podkladem

Patologické rysy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

Patogeneze astmatu

Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

Koncepce minimálního perzistujícího zánětu Passalacqua et al. 2002

Nové paradigma patogeneze astmatu

Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu Prasad M, Chest 1997

IgE-nezprostředkované Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma IgE-zprostředkované astma IgE-nezprostředkované astma

Klasifikace tíže astmatu – před léčbou

Klasifikace tíže astmatu – při léčbě

Potravinová alergie Špičák et al., 2004

Prevalence a patogeneza Prevalence je 2-3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4-8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: Gastrointestinální projevy Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe

Alergie na léky a latex Léková alergie Nealergická lék. hypers. IgE mediovaná non-IgE mediovaná Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)

Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, .. Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)

Alergie na jed blanokřídlého hmyzu - taxonomie

U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce IgE-mediovaná non IgE-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie

Diagnostika alergických onemocnění Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální Fyzikální vyšetření Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) Epikutánní testy Laboratorní vyšetření (stanovení celkového IgE, sIgE) Provokační testy (provokační, eliminační)

Léčba Cíle: Léky: potlačení akutního stavu prevence dalších atak redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

Alergenová imunoterapie Krejsek et al., 2004

Bronchodilatační látky 2 mimetika - selektivní 2 agonisté albuterol (krátce působící) salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

Anticholinergní látky

Methylxantiny Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP Redukuje intracelulární Ca2+ Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu Eg. Theophylline (podobně jako kofein)

Kortikosteroidy inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce blokují syntézu leukotrienů inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni Krejsek et al., 2004

Antileukotrieny - inhibitory 5-lipoxygenázy - antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D4 receptor antagonist

Hypersenzitivní reakce II. typu - cytotoxická Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk – Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk

Transfuzní reakce ABO inkompatibilita anti-A, -B IgM rychlá, dramatická reakce další krevní antigeny (Rh, Kidd, Kell, Duffy) IgG opožděná (IgG jsou méně aktivní při aktivaci komplementu) po mnohočetných ABO- kompatibilních kr. transfuzích

Hemolytická nemoc novorozenců má podobný průběh jako transfuzní reakce anti-Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matky paměťové anti-Rh B-lymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+ IgG během následující gravidity IgG prochází placentou a poškodí plod (hemolýza plodu) nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu předejde se senzibilizaci matky

Hypersensitivní reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy velká množství solubilních komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních membránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánět aktivace komplementu  lýza chemotaxe neutrofilů  proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …) lokalizace cévy, glomerulus, výstelka kloubů (synovie), choroidální plexus hlouběji ve tkáních

Přecitlivělost pozdního typu (IV) buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T-lymfocytů cizorodými antigeny (na APC)  uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory Může vést k vytvoření granulomů – jako výraz chronické stimulace T-lymfocytů a makrofágů

Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ) Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby) Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční

Autoimunita imunitní reakce proti vlastním antigenům fyziologické (poškozené, opotřebované) patologická = autoimunitní nemoci etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředí patogeneze: porucha autotolerance (centrální a periferní) molekulární mimikry zkřížená reaktivita na podobné antigeny (cizorodý a vlastní) zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu např. sympatická oftalmie

Autoimunitní nemoci systémové orgánově specifické Sjögrenův syndrom revmatoidní artritida dermatomyozitida systémový lupus erythematodes Hashimotova thyreoiditis Graves-Basedovova nemoc perniciozní anemie myasthenia gravis DM 1. typu sclerosis multiplex primární biliární cirhóza ulcerativní kolitida autoim. hemolytická anemie

Sjögrenův syndrom Patří k relativně častým autoimunitním chorobám Příčinou je poškození exokrinních žláz (zejm. slinných a slzných) zánětlivým procesem (i drobné žlázky GIT, respiračního, urogenitálního a kožního ústrojí) - infiltrace lymfoidními buňkami s destrukcí epitelových buněk projeví se sníženou tvorbou slin a slz (sicca syndrom) Mohou být i poruchy vnitřních orgánů Nedostatkem je absence jednoznačných kritérií – řada klasifikací (v Evropě EC klasifikace dle Vitaliho)

Projevy - Sjögrenova syndromu Hyposialie – následky v poruše v očistě zubů a epitelových povrchů orální dutiny (zvýšení S. mutans a S. sobrinus -  ZK zvýšení kvasinek – orální kandidóza atrofická glositida obtížné žvýkání a polykání potravy, potíže s mluvením) Suchost nostních průduchů a bronchů,  tvorba hlen. Zátek Dysfagie Postižení žláz s vnitřní sekrecí Suchost kůže Hematologické abnormality Únava (příčiny ?? – snad tvorba cytokinů ovlivňujících CNS)