Mechanismy toxicity mirka.rovenska@lfmotol.cuni.cz

Mechanismy toxicity Inhibice přenosu kyslíku Inhibice dýchacího řetězce Dráždivý a leptavý účinek Inhibice enzymů Průnik lipidovými strukturami, hlavně v CNS Karcinogenní působení Teratogenní působení Radikálové poškození tkání Blokáda dějů v NS

Účinek závisí na: Fyzikálních a chemických vlastnostech látek: skupenství, rozpustnost, typ vazby… Expozici: dávka, koncentrace, doba kontaktu … Organismu: pohlaví, věk, celkový stav organismu

1) Inhibice přenosu kyslíku CO: vzniká při nedokonalém spalování organických sloučenin (např. benzinu) váže se na hemoglobin ( karboxyhemoglobin) s vyšší afinitou než kyslík, a tím znemožňuje transport O2 příznaky: až při 30-40% HbCO – bolesti hlavy, hučení v uších, závrať, ztráta vědomí; při 60-65% koma terapie: řízená ventilace kyslíkem (vytěsní CO)

Jedy vytvářející methemoglobin: nitrity, deriváty anilinu, některá léčiva (estery HNO3) Fe2+ v Hb se oxiduje na Fe3+  Hb se mění na methemoglobin, který není schopen přenášet O2 příznaky: cyanóza (vyšší podíl MetHb) terapie: toluidinová modř urychluje redukci MetHb na Hb . Cl-

2) Inhibice dýchacího řetězce HCN a kyanidy (cyankáli, tj. K-C≡N): inhibice enzymů obsahujících železo, zvláště cytochromoxidasy  inhibice DŘ příznaky: bolesti hlavy, bezvědomí, křeče, zástava dechu terapie: kovy reagující s CN- (Co) Uprav. dle:KODÍČEK, M. řetězec dýchací. From Biochemické pojmy: výkladový slovník [online]. Praha: VŠCHT Praha, 2007 [cit. 2010-11-22]. Available from: http://vydavatelstvi.vscht.cz/knihy/uid_es-002/ebook.html?p=retezec_dychaci

3) Dráždivé plyny Cl2, HCl, HF, halogenderiváty – některé se užívají jako slzné plyny dráždí až leptají sliznice: reagují s –SH skupinami proteinů příznaky: konjunktivitida, rinitida, laryngitida, bronchitida, někdy i edém plic (fosgen)

4) Inhibice enzymů HCN – viz dříve H2S: vytváří nerozpustné sulfidy s těžkými kovy, zvláště železem  podobně jako HCN inhibuje cytochromoxidasu a DŘ příznaky: dýchací poruchy, selhání oběhu -amanitin: jed muchomůrky zelené inhibuje RNA-polymerasu  poškození jater, selhání srdce, ledvin

Kovy a sloučeniny kovů (Pb, Hg, As): reagují s –SH skupinami proteinů např. olovo inhibuje enzymy syntézy porfyrinu, tj. krvetvorbu v játrech, ledvinách, kostech a CNS se kovy akumulují příznaky: poškození malých cév  glomerulární nefropatie, neurologické potíže, často šedý lem při okraji zubů (olovo, rtuť)

Antidota při otravě kovy Vyvazují kovy a tvoří s nimi stabilní, nejedovaté komplexy: sloučeniny obsahující –SH skupiny, např. deriváty dimerkaprolu: EDTA:

5) Leptavý účinek, acidóza Kyseliny: místní leptavý účinek (hydrolýza biomolekul, koagulace proteinů) další účinek kyselin – acidóza: pokles pH krve kompenzace: hyperventilace, ↑ tubulární sekrece H+ terapie: neutralizace pomocí MgO Zásady: poškození tkání poleptáním je těžší než u kyselin terapie: velké množství vody s přídavkem slabé kyseliny (octová)

6) Organická rozpouštědla: průnik lipidovými strukturami Snadno pronikají lipidovými strukturami buňky V CNS působí narkoticky, excitačně, inhibičně i neurotoxicky Halogenované uhlovodíky chloroform, vinylchlorid ad. vedle účinků na CNS poškozují i játra a ledviny

Ethanol: prostupuje lipidovými bariérami  rychle se dostává do CNS interaguje s membránovými proteiny (receptory, iontové kanály) akutně mění náladu, snižuje soustře-dění a sebekontrolu, chronicky vede k jaterní cirhóze, poruchám mozku… odvykací látka: disulfiram (antabus)

7) Karcinogeny Mohou způsobit, že se zdravé buňky zvrhnou na nádorové Často vznikají až v organismu biotransformací prokarcinogenů …metabolická aktivace Často elektrofilní  napadají nukleofilní skupiny NA a proteinů a vážou se na ně  poškození makromolekul adukt benzpyrenu a DNA

Poškození DNA karcinogeny Chemické mutageny: alkylační činidla činidla vyvolávající cross-linking interkalátory – často kationické planární (aromatické) molekuly látky tvořící adukty s DNA Některé z těchto látek mohou také narušit replikaci a transkripci ethidiumbromid

Typy karcinogenů Alkylační činidla: některá inhibují buněčné dělení  užívají se jako cytostatika (cyklofosfamid) cyklofosfamid

Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH): často aktivovány na karcinogeny až v těle → interkalace, adukty… doxorubicin – užíván k chemoterapii benzpyren

Anorganické sloučeniny: arsen, chromité soli, azbest: Azbest = průmyslově využívaný silikát; po vdechnutí prachu → fagocytóza, fibrotické změny v plicích → karcinom Přirozené látky: Aflatoxin z Aspergillus flavus (plíseň napadající burské oříšky)

8) Teratogeny Narušují vývoj plodu – závisí na vývojovém stádiu Většina uvedených karcinogenů a také některá léčiva Thalidomid (contergan): narušuje vývoj končetin Možný mechanismus: antagonisté metabolismu folátů narušení metabolismu pohlavních hormonů oxidační stres zásah do činnosti enzymu/receptoru

9) Radikálové poškození Sloučeniny zvyšující tvorbu reaktivních kyslíkových forem (ROS): H2O2, OH•, O2•-  peroxidace membránových lipidů oxidace aminokyselin proteinů poškození DNA Paraquat: herbicid, narušuje transport elektronů v dýchacím řetězci a zvyšuje tvorbu ROS  poškození jater, ledvin a plic

Peroxidace lipidů a oxidace AA vlivem ROS

10) Blokáda dějů v NS Rostlinné i živočišné toxiny Hadí jedy: -bungarotoxin (polypeptid) – brání interakci acetylcholinu s receptorem (váže se na něj)  ochrnutí kosterního svalstva, respirační selhání Tetrodotoxin – jed ryby fugu (tetrodon), inhibuje influx Na+, tj. vedení vzruchu  obrna končetin, dýchacích svalů Kurare: alkaloid; inhibuje neurosvalový přenos  obrna dýchacích svalů

Kombinované poškození Methanol: příznaky jsou způsobeny jeho metabolity: acidóza + HCOOH inhibuje cytochromoxidasu + vliv na NS příznaky: poškození zraku, bolesti břicha, poruchy vědomí antidotum: ethanol

Léčba akutních otrav Snížení absorpce jedu: výplach žaludku urychlení pasáže střevem (pomocí laxativ – Na2SO4, manitol) adsorpce na aktivní uhlí Antidota

Zrychlení eliminace jedu: zesílená diuréza (pomocí diuretik) výměnná transfuze, dialýza (je-li jed ve vysoké koncentraci v krvi, ne vázán ve tkáních) Symptomatická opatření (kontrola oběhu, dýchání, vodního a elektrolytového hospodaření, teploty, funkcí CNS…)