Indikace k transplantaci hematopoetických kmenových/progenitorových buněk Prof. RNDr. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky 3.LF UK

Rizikové faktory pro výsledek Tx stádium onemocnění věk pacienta časový interval mezi stanovením diagnózy a transplantací pro alogenní Tx: histokompatibilita páru pacient – dárce kombinace pohlaví páru pacient – dárce kumulativní a modifikované dobrou/špatnou prognózou transplantační mortalita↑ a míra přežití ↓ s: pokročilé stádium onemocnění věk doba od dg. k Tx stupeň tkáňové neshody u štěpů, kde pacientem muž a dárcem žena

Nejčastější indikace a) Maligní onemocnění Hematologická onemocnění leukémie (akutní, chronická) myelodysplastický syndrom (MDS) lymfomy* (Hodgkin, non-Hodgkin) mnohočetný myelom* Solidní nádory*: karcinom prsu, vaječníků, neuroblastom, malobuněčný plicní karcinom, maligní melanoblastom, nádory tlustého střeva, Ewingův sarkom, mozkové nádory, retinoblastom, histiocytární nádory aj. * většinou transplantace autologních buněk Indikace k Tx se neustále zpřesňují. V současné době se používá k léčbě následujících onemocnění.

b) Nemaligní onemocnění Nejčastější indikace b) Nemaligní onemocnění vrozené poruchy obranyschopnosti těžká kombinovaná imunodeficience (SCID), kombinované imunodeficience (funkční poruchy lymfocytů T, B), WAS, defekty nespecifické imunity, X-vázaný lymfoproliferativní syndrom, familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza vrozené a získané poruchy krvetvorby těžká aplastická anémie, získané a konstituční aplastické anémie v dětském věku, hemoglobinopatie (talasémie, srpkovitá anémie), primární polycytémie dědičné poruchy metabolismu mukopolysacharidózy, leukodystrofie, lipidózy, Leschův-Nyhanův syndrom, adrenoleukodystrofie osteopetróza geneticky podmíněná porucha funkce osteoklastů (nedostatečná kostní resorpce) primární polycytémie - krevní onemocnění s nadbytkem krevních krvinek s jasnou převahou erytrocytů, důsledek abnormální aktivity mateřské (kmenové) buňky v kostní dřeni

Transplantace u leukémií Leukémie klonální proliferace hematopoetických buněk zastavených v některé fázi svého vývoje heterogenní skupina onemocnění – odlišné epidemiologické, histologické, cytologické, imunologické a genetické charakteristiky liší se projevem, stupněm malignity a odpovědí na léčbu Akutní leukémie maligní transformace myeloidní řady (AML) nebo lymfoidní řady (ALL) klasifikace: T-ALL, B-ALL, ALL s expresí myeloidních antigenů AML – 8 různých typů (AML M0-M7) Chronické leukémie CLL: nejčastější B-CLL, T-, prolymfocytární leukémie B nebo T typu (PLL) CML Akutní leukemie historický název, vyjadřoval tehdejší zkušenost, že většina nemocných s tehdy známou terapií nebo i bez terapie, během několika týdnů zemřela. To se změnilo, dnes někteří nemocní žijí déle než nemocní s chronickou leukemií. Správnější název by tedy byl blastické leukemie, protože obvykle převažují nezralé buňky označované jako blasty.

Transplantace u akutních leukémií Akutní myeloidní leukémie (AML) nejčastější akutní leukémií dospělých (až 85% nad 20 let) u dětí vzácnější (asi 15% všech leukémií) – horší prognóza než u ALL Dospělí polychemoterapií dosaženo 1. úplné remise v 60 – 80%, medián trvání 12-18 měsíců, jen 10-35% přežívá 5 let nejsou prognostická kritéria zhodnocující individuálně riziko recidivy v době nástupu remise (viz. tabulka) použití alogenní Tx v 1.kompletní remisi (během 2-3 měsíců), pokud je v rodině HLA-kompatibilní dárce naléhavě-pokud je vysoké riziko relapsu (prognostické faktory), sekundární AML, AML z MDS, při selhání indukční polychemoterapie s reziduálním nebo refrakterním onemocněním, při 1. relapsu po dosažení 2. nebo další úplné remise kontraindikace: infekce, přidružená onemocnění, věk nad 60 let Použitím různých léčebných schémat lze polychemoterapií dosáhnout u primární AML dospělých úplné remise v 55 až více než 70%, přičemž median trvání je 12 až 18 měsíců. Avšak 5 let od dosažení úplné remise přežívá jen 10-35% nemocných. Dosud nejsou určena prognostická kritéria, která by byla obecně platná a která by umožnila v době nástupu remise spolehlivě zhodnotit individuální riziko recidivy. V následující tabulce jsou uvedeny prognostické faktory, jejichž hodnota musí být ještě prověřena v prospektivních terapeutických studiích. Transplantace by se měla uskutečnit během 2-3 měsíců po dosažení kompletní remise, aby se co nejvíce zmenšilo riziko relapsu, pokud nelze, mělo by se toto období překlenout konsolidační terapií.

Prognostické faktory u AML V době diagnózy příznivé nepříznivé FAB klasifikace M3, M4Eo (M2?) (M5?) počet leukocytů < 25 x 109/l > 25 x 109/l postižení CNS nebo jiné extramedulární - cytogenetika t(8;21) (q22;q22) del5,5q-   t(15;17) (q21;21) del7,7q- inv(16) (p13;q22) t(9;22) (q34;q11) inv3 komplexní anomálie mdr-1 genová exprese v blastech (mnohočetná léková resistence) neprokazatelná prokazatelná dysplastické změny nenalezeny přítomny LDH v séru < 16,5 mkat/l > 16,5 mkat/l V průběhu léčby odpověď na indukční chemoterapii úplná remise po 1-2 indukčních kúrách nedosaženo úplné remise po 2 kúrách v remisi MRN nezjištěna prokázána

Transplantace u akutních leukémií Akutní myeloidní leukémie (AML) Alogenní Tx u dospělých dosažení úplné remise pomocí Tx u 90%, kde se nedosáhlo remise indukční léčbou, z nich 20% přežívá 3-5 let bez známek choroby nemocní bez shodného příbuzného dárce Tx od nepříbuzného dárce převážně až po relapsu, 2 roky přežívá 30-40% Léčba: indukční – úvodní etapa léčby, zničí maximum leukemických buněk konsolidační – další cykly indukční léčby ve stejném složení a dávkách (po remisi) intenzifikační – jiné kombinace a dávky cytostatik než při indukci (po remisi) reindukční (pozdní intenzifikace) – s určitým časovým odstupem po dosažení remise udržovací – dlouhodobé podávání malých dávek cytostatik k zajištění co nejdelší remise

Transplantace u akutních leukémií Akutní myeloidní leukémie (AML) Autologní Tx u dospělých jako velmi intenzivní způsob konsolidační léčby po dosažení kompletní remise, pokud získány kmenové buňky v době kompletní (molekulárně biologické) remise jako intenzivní způsob reindukční léčby při vzniku recidivy (menší naděje na trvalý léčebný výsledek) Děti horší výsledky než u dětské ALL 25% nedosáhne remise z důvodu toxické smrti či resistence k léčbě 50-70% prodělá relaps subtypy podle FAB klasifikace různě reagují na léčbu indikace k Tx v 1.kompletní remisi: pokud v rodině HLA-kompatibilní dárce, u vysoce rizikových forem Použití jako: … Léčba AML u dětí dosahuje horších výsledků než u ALL. Německá pracovní skupina začala i v dětském věku léčbu diferencovat podle stupně rizika na základě zjištění, že jednotlivé subtypy AML podle FAB klasifikace reagují odlišně na léčbu.

Transplantace u akutních leukémií Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) výskyt hlavně u dětí (80% všech leukémií), u dospělých asi 20% všech akutních leukémií – spíše starší u dětí příznivější prognóza než u dospělých Dospělí dosažení 1. remise v 65-85%, z nich cca 35% po konsolidační, reindukční a udržovací léčbě dlouhodobě bez známek nemoci, horší u nemocných > 60 let nepříznivé prognostické faktory: - remise za > 4-5 týdnů po zahájení léčby - leukocyty > 30 x 109/l při zahájení léčby - vyšší věk (> 50-60 let) - chromozomální aberace t(9;22) (q34;q11) nebo bcr-abl pozitivita (u 25-30%) nebo t(4;11)(q21;23) - B-linie ALL (50% z nich jsou bcr-abl pozitivní) - průkaz Ph1-chromozómu (tzv. Philadelphský chromozóm) – déle trvající remise vzácné (< 10 měsíců), s věkem přibývá podíl pozitivních nemocných Celkem nejsou výsledky Tx u dospělých uspokojivé. Velký rozptyl přežití způsoben různě intenzivní před Tx léčbou, selekcí při indikaci pro Tx podle prognostických faktorů.

Transplantace u akutních leukémií Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) Alogenní Tx u dospělých výsledky Tx v 1. kompletní remisi neuspokojivé – 20-60% přežití 5 let (není lepší než v případě konsolidační a udržovací léčby 1. remise) lepší výsledky u Ph1-pozitivní ALL (vzhledem k vysokému riziku relapsu) indikace ke zvážení podle nepříznivých prognostických faktorů indikace u B-ALL: pokud se nedosáhne kompletní remise po 3 kúrách u všech nemocných do 50 let věku po vzniku relapsu, je-li shodný dárce (příbuzný nebo nepříbuzný) Celkem nejsou výsledky Tx u dospělých uspokojivé. Velký rozptyl přežití způsoben různě intenzivní před Tx léčbou, selekcí při indikaci pro Tx podle prognostických faktorů.

Transplantace u akutních leukémií Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) Autologní Tx u dospělých význam a indikace nejsou jasně vymezeny výsledek závisí na množství reziduálních leukemických buněk a kontaminaci autotransplantátu Indikace: komplexní posouzení počtu leukocytů v době dg. (> 50 x 109/l větší riziko relapsu) cytologický subtyp ALL intenzita chemoterapie k dosažení 1. remise délka trvání remise věk kvalita docílené čistoty dřeně (lepší než u AML) zlepšení výsledků Tx – snaha o snížení rizika relapsu (modifikace přípravných režimů) Indikace se stanoví na základě komplexního posouzení počtu leuko…. Snaha o zlepšení výsledků Tx je zaměřena na snížení vysokého rizika relapsu.

Transplantace u akutních leukémií Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) Děti chemoterapií lze dosáhnout dlouhodobé kompletní remise u 70% dětí podpůrná léčba (převod plasmy, trombocytů, ATB aj.) – snížení úmrtí v důsledku toxicity léčby pod 5% rizikové faktory nepříznivého průběhu ALL: vysoká leukocytóza při dg., špatná odpověď na prednisonovou předfázi léčby, věk < 1 rok s translokací t(4;11) a nálezem Ph1-pozitivního chromozómu (u 3-5% ALL), věk > 10 let při dg., pozdější remise Alogenní Tx u dětí v 1. remisi jen výjimečně, indikace u 5-10% s nepříznivou prognózou: u dětí s Ph1-poz. ALL, kojenci s translokací t(4;11), děti nedosahující remise po indukční léčbě – špatná odpověď na prednison, dg. T-ALL předpokladem Tx HLA-identický sourozenec Indikace se stanoví na základě komplexního posouzení počtu leuko…. Snaha o zlepšení výsledků Tx je zaměřena na snížení vysokého rizika relapsu.

Transplantace u akutních leukémií Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) Alogenní Tx u dětí další indikace: časný relaps – během 3 let od dg. mimodřeňový relaps (CNS, testes) – chemoterapie stejný výsledek jako při Tx, ale méně riziková pozdní izolovaný dřeňový relaps – Tx větší nadějí na vyléčení u dg. T-ALL Autologní Tx u dětí (spíše experimentální metoda) KD odebraná v 1. či 2. remisi, čištění a kryokonzervace progenitorové buňky získané separátorem z PK po stimulaci pacienta růstovými faktory, obsahují i nádorové buňky hlavním omezením nepřítomnost GvL-efektu indikací 2.remise T-ALL a časné relapsy během 3 let od dg., chybí-li dárce pro alogenní Tx

Transplantace u chronických leukémií Chronická myeloidní leukémie (CML) klonální myeloproliferativní onemocnění pluripotentní progenitorové buňky, specifický Ph1-pozitivní chromozóm (markerem přítomnost bcr-abl hybridního genu) převážne u pacientů 40-65 let, může být i u dětí, špatná prognóza – přežití 3-5 let po klasické chemoterapii (a-interferon, imatinib), úplná remise u 20-80% (většinou přechodná) Alogenní Tx jediná léčba vedoucí k dlouhodobé remisi – přežití až 15 let nejlepší volbou pro mladší pacienty s HLA shodnými sourozenci nejlepší výsledek Tx v chronické fázi do 1 roku po dg., přežití 5 let asi u 50% při Tx od HLA-identického sourozence horší výsledky Tx v akcelerované fázi a blastické krizi (pozdější, terminální fáze CML) Autologní Tx prováděny ojediněle, převážně experimentální ke zvážení, kde není vhodný dárce pro alogenní Tx snaha o odběr Ph1-negativních hematopoetických buněk v časné fázi po intenzivní chemoterapii

Transplantace u chronických leukémií Chronická lymfatická leukémie (CLL) klonální lymfoproliferativní onemocnění na určité úrovni maturačního procesu převážne u pacientů nad 50 let, nejčastější leukémií v Evropě a Severní Americe počáteční stadia – dlouhé bezpříznakové období, není nutné zahájit léčbu základem léčby chemoterapie Tx není standartní metodou léčby - u pokročilých stádií ke zvážení, stále předmětem studia

Tx u myelodysplastického syndromu MDS u dospělých porucha vyzrávání mladých prekurzorů buněk hematopoézy při zachování proliferační schopnosti charakterizován anémií, leukopenií a trombocytopenií, klasifikace do několika skupin převážně u pacientů nad 40 let 10-40% nemocných přechází v akutní leukémii Indikace k alogenní Tx morfologický typ MDS věk pacienta prognostické faktory jednotlivých podskupin MDS (blastická infiltrace dřeně, stupeň tromcytopenie) MDS s klonální maligní transformací ke zvážení u sekundární MDS (nepříznivá prognóza) – vznik po léčbě jiné malignity nejlepší výsledky u mladších nemocných bez maligní transformace

Tx u myelodysplastického syndromu MDS u dětí Alogenní Tx jediná účinná metoda léčby před zvratem do AML často selhává u dětí s monosomií chromozómu 7 a u dětí s chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) starších 2 let s vysokým rizikem indikace u pacientů s CMML, RAEB a RAEBt při nalezení vhodného dárce, bez pokusu o dosažení remise předchozí chemoterapií RAEB – refrakterní anémie s excesem blastů RAEBt - refrakterní anémie s excesem blastů v transformaci

Transplantace u lymfomů Hogdkinův lymfom (maligní lymfogranulom) maligní novotvar lymfatické tkáně základem léčby radio/chemoterapie, při progresi je možností Tx – často až v pokročilejším stadiu – obvykle autologní Indikace k autologní Tx u dospělých v časnějších fázích: odpovídavost na konvenční terapii bez dosažení kompletní remise vznik 1. relapsu do 12 měsíců vznik 1. relapsu i v pozdější době, po chemoterapii ve stadiu III a IV po dosažení 2. kompletní remise odebrat progenitorové buňky, Tx ve 3. kompletní remisi Alogenní Tx odstraňuje riziko reinfúze maligních buněk pokud infiltrace kostní dřeně a kde nekvalitní autologní KD (infiltrace lymfomem, postižení chemoterapií) nižší počet relapsů, ale vyšší mortalita díky GvHD U alogenní Tx větší problémy a stejné výsledky léčby, ve většině případů se proto volí autologní Tx.

Transplantace u lymfomů Nehodgkinské lymfomy (NHL) skupina nádorových chorob vznikající neoplastickou transformací buněk lymfocytových populací v kterémkoliv stupni vývoje (B i T), vznik v kterémkoliv orgánu – nejčastěji v lymfatických uzlinách o prognóze rozhodne lokalizace, původ, stav diferenciace, stupeň zralosti aj. Autologní Tx u dospělých Lymfomy s nízkým stupněm malignity – dobrá odpověď na chemo/radioterapii řídké použití díky pomalému průběhu, vyššímu věku Lymfomy se středním stupněm malignity – většinou nedosáhnou kompletní remise nebo relaps – indikací k Tx, také 1. kompletní remise s nepříznivou prognózou Lymfomy s vysokým stupněm malignity – konvenční léčba selhává u 50% nemocných indikací obvykle parciální remise, relaps, neg. prognóza v remisi, histologický typ lymfoblastického nebo Burkittova lymfomu Alogenní Tx nejsou jednoznačně lepší výsledky, indikací může být postižení KD a pacienti s pomalu progredujícími lymfomy (uplatnění reakce štěpu proti tumoru)

Transplantace u solidních nádorů cílem transplantace umožnění intenzívní tumorablativní léčby kombinace vysokodávkové chemoterapie a autologní Tx je možností jak dále zvýšit dávku cytostatik u některých typů nádorů podání supraletální dávky (tj. dávky větší než minimální absolutně letální) pozitivní výsledky u dětí především neuroblastom, Ewingův sarkom, rabdomyosarkom a Wilmsův tumor u dospělých nádory dobře reagující na chemoterapii: testikulární nádory, karcinom prsu, vaječníku a malobuněčný plicní karcinom horší výsledky u cerebrálních gliomů, melanomu, sarkomů, rakoviny tlustého střeva, žaludku aj.

Transplantace u nemaligních onemocnění Vrozené poruchy obranyschopnosti klasickou indikací k Tx Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) heterogenní skupina chorob s poruchou funkce T, B lymfocytů, časná smrt na oportunní infekce v prvních měsících života Alogenní Tx Tx od HLA-identického sourozence – bez přípravného režimu, 80% žije bez známek onemocnění, nízké riziko GvHD úspěšná Tx od HLA-neidentických příbuzných (nejčastěji rodičů), T-deplece, 50% přežití lepší výsledek u Tx od HLA-identického nepříbuzného dárce riziko nepřihojení u Tx bez přípravného režimu, přípravný režim ale zase zvýší riziko časné smrti na infekční komplikace větší šance na vyléčení, pokud Tx do prvních 6 měsíců života (včasná diagnostika!) Dobrých výsledků se dosahuje alogenní Tx od HLA-identického sourozence, přežívá 80% pacientů. SCID patří mezi řídká onemocnění, kde je úspěšná TX od HLA-neidentických příbuzných, často rodičů. Provádí se T buněčná deplece, aby se zabránilo vzniku GVHD.

Transplantace u nemaligních onemocnění Vrozené poruchy obranyschopnosti Kombinovaná imunodeficience funkční poruchy T, B lymfo – defektní exprese HLA antigenů, Omennův syndrom, porucha aktivace T lymfo aj., dožívají se vyššího věku, závažné infekce, autoimunitní choroby u 60% pacientů Tx jedinou účinnou léčbou, horší výsledky než SCID, nutné včasné provedení do 2 let života – ještě nerozvinuta chronická infekční onemocnění 60% naděje na vyléčení, horší s vyšším věkem, nejčastější příčinou úmrtí – infekce nutná předtransplantační příprava, vyšší riziko GvHD u HLA-ident. souroz.Tx než u SCID Wiskottův-Aldrichův syndrom (WAS) X-vázané onemocnění, imunodeficit postihuje humorální i buněčnou složku imunity ekzémy, trombocytopenie, zvýšený výskyt infekcí a lymforetikulárních maligních onemocnění Tx od HLA-identického sourozence – nutná intenzivní předtransplantační příprava Tx od HLA-neidentických příbuzných a od HLA-identického nepříbuzného dárce rizikové

Transplantace u nemaligních onemocnění Vrozené poruchy obranyschopnosti Defekty nespecifické imunity LAD syndrom - deficience membránových adhezívních glykoproteinů léčba Tx, nutné včasné provedení před rozvojem chronických infekcí chronická granulomatózní nemoc - postižení enzymu kyslík.metabolismu granulocytů (defekt NADPH oxidázy), Tx metodou volby, u některých forem úspěšná terapie INF-g Chediakův-Higashiho syndrom - defektní baktericidní aktivita a chemotaxe leuko Tx dokáže vyléčit projevy s výjimkou albinismu Kostmannova agranulocytóza - zástava zrání granulocytárních prekurzorů v KD úspěšná léčba růstovými faktory G-CSF, GM-CSF, Tx metodou volby X-vázaný lymfoproliferativní syndrom neschopnost tvorby Ab proti EBV, Tx jedinou léčbou Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza snížená aktivita NK buněk, nekontrolovatelná proliferace histiocytů a klonální expanze T lymfo, remise imunosupresí, vyléčení Tx

Transplantace u nemaligních onemocnění Osteopetróza funkční porucha osteoklastů → uzavření dutiny KD novotvořenou kostí s následným selháním krvetvorby a periferní pancytopenie částečné zajištění hematopoézy v játrech a slezině léčba Tx – KD dodá funkční osteoklasty, rizikem časté nepřihojení

Transplantace u nemaligních onemocnění Těžká aplastická anémie dospělých (SAA) porucha funkce kmenové buňky, útlum krvetvorby obvykle léčba imunosupresí Tx u nemocných s neutrofily pod 0,2x109/l a u věku pod 20 let první volbou, kde HLA-identický příbuzný dárce, předchozí transfúze zvyšují riziko GvHD Získané a konstituční aplastické anémie u dětí imunosupresívní terapie méně úspěšná – horší výsledky než u Tx Tx od HLA-identického sourozence 80%-ní naděje na úplné vyléčení nepříbuzenské Tx obvykle až po neúspěšné imunosupresívní léčbě u SAA dětí < 5 let šance na přežití 10% → Tx Fanconiho anémie – vrozená, selhání KD ve školním věku, indikace k Tx v případě HLA-identického sourozence, jinak léčba androgeny Vyvolání aplastické anémie léky, benzen, rozpouštědla, insekticidy, viry, záření.

Transplantace u nemaligních onemocnění Hemoglobinopatie - defekty struktury nebo syntézy hemoglobinu Talasémie – vrozená porucha syntézy b- nebo a-globinového řetězce hemoglobinu léčba transfúzí erytrocytů Tx vyléčí v 67-90% (dle různých studií) – časté jaterní postižení rizikem vzniku venookluzívní nemoci po Tx u dětí větší pravděpodobnost přežití při konvenční terapii Srpkovitá anémie – výskyt hemoglobinu S (v b-řetězci je Glu nahrazena Val), tendence k tvorbě polymerů a tak formování srpkovitých erytrocytů nejčastější hemoglobinopatie obyvatel centrální Afriky, výskyt v Indii, na Blízkém Východě, středomořských státech léčba symptomatická: krevní transfúze, podání chelátorů, léčba infekcí, analgetika Tx léčeno velmi málo pacientů (desítky), obtížný výběr pacientů – variabilní průběh úspěšnou Tx úplné vyléčení

Transplantace u nemaligních onemocnění Primární polycytémie - abnormální prekurzory pro ery, granulo, trombo vytvoří buněčný klon se zvýšenou proliferací, pouze 5% nemocných < 40 let dlouhodobá dobrá kontrola konzervativní léčbou Tx pouze u mladých s progredujícím charakterem onemocnění, nereagující na obvyklou léčbu, riziko přechodu do MDS nebo akutní leukémie Tx u ojedinělých případů, úplné vyléčení

Transplantace u nemaligních onemocnění Dědičné poruchy metabolismu relativně nová indikace k Tx, v posledních letech narůstá skupina vzácných, v konečné prognóze letálních onemocnění Tx již úspěšně provedena u: Lysozomální střádavé nemoci – progrese neurologických příznaků mukopolysacharidózy I.-IV.typu leukodystrofie lipidózy Jiné metabolické vady Leschův-Nyhanův syndrom adrenoleukodystrofie – X-vázané, demyelinizace a adrenální insuficience principem dodání buněk krvetvorby schopných produkovat chybějící enzym (nelze u cystické fibrózy, hemofilie, fenylketonurie)

Dědičné poruchy metabolismu Mukopolysacharidózy - zahlcení lysosomů mukopolysacharidy, porucha jejich funkce v procesu „recyklace“ některých enzymů a tím jejich nedostatek nejvíce Tx předpokladem úspěchu nízký věk, IQ nad 70, HLA-identický dárce Gaucherova nemoc - nedostatek glukocerebrosidázy rozkládající tuky, ukládání tukových částic v lidských orgánech a kostech nejlepší výsledky Tx u infantilní formy Adrenoleukodystrofie - porucha oxidace saturovaných mastných kyselin s dlouhými řetězci – akumulace v tkáních a tekutinách včasná Tx před rozvojem neurologických změn vyléčí obecně rozhodnutí o Tx: nejen přežití pacienta, ale také kvalita života a budoucí nezávislost postiženého dítěte Nejvíce Tx provedeno u mukopolysacharidóz. Nejlepších výsledků bylo dosženo u infantilní formy Gaucherovy nemoci. U dědičných poruch metabolismu je přežití pouze jedním aspektem rozhodování o Tx. Musí se zvažovat i kvalita života a budoucí nezávislost postiženého dítěte.

Kazuistika 1 chlapec, 7 let HLA neshodná sestra diagnóza c-ALL po anamnéze febrilního infektu s hemorhagickou diatesou, hepatosplenomegalie, hyperleukocytóza KD: uniformní infiltrace lymfoblasty typu L1, FACS: euploidní cALL s aberantní expresí CD15 chemoterapie 3/2006 (ALL-IC 2002-IR) dobrá odpověď, bez větších komplikací, remise dosaženo D+33 udržovací chemoterapie od 11/2006, bez komplikací 1/2008 časný izolovaný dřeňový relaps s imunofenotypickou charakteristikou původního klonu (21,5 měsíců od diagnózy) → kombinovaná chemoterapie (ALL-REZ BFM 2002) po F1 bloku dosažena hematologická remise, infekční komplikace, ARDS, chronická pankreatitida bez cholelithiasy, neutropenie, pancytopenie 5/2008 ukončení chemoterapie, následně hluboká aplázie, hyperbilirubinémie 5/2008 MUD HSCT v trvající hematologické remisi This patient is 7 years old boy (Banyr), he has HLA non-identical sister. He was diagnosed with common ALL after anamnesis of febrile infection with hemarrhagic diathesis, hepatoslenomegalia and hyperleukocytosis. Examination of bone marrow showed uniform infiltration with lymphoblasts of type L1 and flow cytometry confirmed diagnosis of euploid ALL with aberant expression of CD15. He immediately started chemotherapy according to the protocol. He responded well, without any bigger complications and achieved remission on day 33 after the start. Till the january he was on the maintenance chemotherapy when the relapse was determined. It was early isolated bone marrow relapse with characteristics of primary diagnosis. Then he started combined chemotherapy according to protocol. Hematological remission was achieved after first chemo block and during the further blocks he suffered from various complications such as. The end of chemo was followed by aplasia and hyperbilirubinemia

Předtransplantační vyšetření fyzikální vyšetření krevní obraz vyšetření kostní dřeně biochemismus infekční markery -------→ CMV status-pacient IgG[+] IgM[-] EBV HSV VZV hepatitis panel negativní HIV CMV status-dárce IgG[-] IgM[-] Dárce: US 035477694 váha: 97 kg event. věk: 28 let pohlaví: muž Příjemce Dárce Krevní skupina A Rh + O Rh + Patient‘s pre-transplant examination concluded physical examination…and characteristics of the donor who was compatible 10 to 10. The choice of suitable donor will be explained in the next lecture. HLA A *2402 *3001 B *1801 *3503/70/74 Cw *0401/20 *0701 DRB1 *1101/33 *1104/35/60 DQB1 *0301 DPB1 A *2402 *3001 B *1801/18 *3503/70/74 Cw *0401 *0701 DRB1 *1101/27/33 *1104/35/60 DQB1 *0301 Shoda 10/10

Přípravný režim GvHD profylaxe fractionated TBI 12 Gy D-4..D-2 etoposide 60mg/kg D-1 GvHD profylaxe cyclosporine A targeted from D-1 ATG Fresenius 3 x 20 mg/kg D-3..D-1 methotrexate 10-10-10 mg/m2 Conditionig regimen consisted of Etoposide-inhibitor enzymu topoisomerasy II-essential in the separation of daughter strands at the end of replication.

Transplantace Štěp: kostní dřeň úprava:koncentrace, centrifugace jaderné buňky : 6,49 x 108/kg pacienta CFU-GM : 68,1 x 104/kg pacienta BFU-E : 76,2 x 104/kg pacienta CD 34+ : 6,49 x 106/kg pacienta CD 3+ : 60,04 x 106/kg pacienta objem : 396 ml viabilita 95.3% plné krve : 614,4 ml zamraženy 2x DLI (1 x 10/6/kg, cca 1,5 x 10/6/kg) Here are summarized information about graft-bone marrow.

Kazuistika 2 chlapec, 8 let vrozená vývojová vada skeletu (zdvojení dist.článku palce PHK) diagnóza Fanconiho anémie po anamnéze trombocytopenie, makrocytosy, anémie KD: normocelulární s málo megakaryocyty, celularita < 20%, patologická kultivace fibroblastů → selhání KD HLA neshodný bratr Histologický nález v KD svědčí pro selhání KD Piskac

Předtransplantační vyšetření fyzikální vyšetření krevní obraz vyšetření kostní dřeně biochemismus infekční markery -------→ CMV status-pacient IgG[+] IgM[-] EBV HSV IgG[-] IgM[-] VZV hepatitis panel negativní HIV CMV status-dárce dárce: DKM 2521428 váha: kg event. věk: 26 let pohlaví: M Příjemce Dárce krevní skupina B Rh + A Rh + Matched unrelated donor was found in german registry. HLA A *0201 *0301 B *0702 *5601 Cw *0102/15-19 *0702 DRB1 *0101 *0404 DQB1 *0501 *0302 DPB1 A *0201 *0301 B *0702 *5601 Cw *0102/15-19 *0702 DRB1 *0101 *0404 DQB1 *0501 *0302 Shoda 10/10

Přípravný režim GvHD profylaxe Fludara 30 mg/m2 x 6 D-8,D-7,D-6,D-5,D-4,D-3 Cyclophosphamide 300mg/m2 x 4 D-6,D-5,D-4,D-3 GvHD profylaxe Cyclosporine A 5mg/kg/d targeted from D-1 Thymoglobuline 2.5mg/kg/d…D-1, D0, D+1 Mycophenolate mofetil (MMF) 1500mg/m2/d from D0

Transplantace Štěp: kostní dřeň úprava :koncentrace, sedimentace 2x jaderné buňky : 3,8 x 108/kg pacienta CFU-GM : 64,7 x 104/kg pacienta BFU-E : 63,5 x 104/kg pacienta CD 34+ : 4,9 x 106/kg pacienta CD 3+ : 23,8 x 106/kg pacienta objem : 138 ml plné krve : 96 ml