Vývoj nového léku Klinické zkoušení, typy studií Evidence-based farmakoterapie Farmakoepidemiologie Farmakoekonomika Farmakoinformatika

Vývoj nového léku Od objevení molekuly až k uvedení na trh farmaceutické firmy (originální/generické), akademické instituce, výzkumné instituce fáze vývoje léku vyhledání / vytvoření molekuly preklinická klinická registrace uvedení na trh postmarketingová

Klinické studie čas - prospektivní x retrospektivní (NÚ, těhotenství) otevřené x zaslepené -jednou, dvojitě nekontrolované x kontrolované (placebo, srovnávancí terapie) skupiny: paralelní, crossover (zkřížené) placebo-effekt - placebo-reaktoři -30-50 % (bolest, deprese) etické podání placeba (hypertenze, epilepsie) randomizace = náhodné rozdělení do skupin

Cíle klinických studií Účinnost, bezpečnost - non-inferiority, superiority endpoint - sledování biomarkeru, surrogate markeru, hard end-pointu (hypolipidemika, osteoporóza) primární a sekundární cíle GCP - good clinical practice GLP - good laboratory practice informovaný souhlas etické komise

Typy klinických studií Prospektivní (RCT, open, cohort) Retrospektivní (case-control)

Randomised Controlled Trial Advantages: unbiased distribution of confounders; blinding more likely; randomisation facilitates statistical analysis. Disadvantages: expensive: time and money; volunteer bias; ethically problematic at times.

Crossover Design Advantages: all subjects serve as own controls and error variance is reduced thus reducing sample size needed; all subjects receive treatment (at least some of the time); statistical tests assumeing randomisation can be used; blinding can be maintained. Disadvantages: all subjects receive plcebo or alternative treatment at some point; washout period lengthy or unknown; cannot be used for treatments with permanent effects.

Cohort Study Advantages: ethically safe; subjects can be matched; can establish timing and directionality of events; eligibility criteria and outcome assessments can be standardised; administratively easier and cheaper than RCT. Disadvantages: controls may be difficult to identify; exposure may be linked to a hidden confounder; blinding is difficult; randomisation not present; for rare disease, large sample sizes or long follow-up necessary.

Case-Control Studies Advantages: quick and cheap; only feasible method for very rare disorders or those with long lag between exposure and outcome; fewer subjects needed than cross-sectional studies. Disadvantages: reliance on recall or records to determine exposure status; confounders; selection of control groups is difficult; potential bias: recall, selection.

Evidence-based pharmacotherapy = FT založená na důkazech Použití nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta názor autority x důkaz rozhodování: Lze najít nějaký důkaz (klinickou studii) ? Jsou výsledky této studie validní ? Zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby Jsou výsledky této studie klinicky významné ? Velikost rozdílu mezi skupinami, NNT Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta ?

Levels of evidence 1a - systematic review z homogenních RCT 1b - RCT s úzkými intervaly spolehlivosti 2a - systematic review z homogenních z kohortových studií 2b - cohort-study, špatné RCT (80% follow up) 3a - systematic review z case-control study 3b - case-control study 4 - case - series 5 - expertní stanovisko

Farmakoepidemiologie Použití a účinky léčiv ve velkých populacích - jak se chová lék v praxi klinické studie- malý počet pacientů, inclusion, exclusion - děti, staří lidé, komorbidity, těhotenství - farmakoepidemiologie zjišťování a odhad frekvence NÚL spontánní hlášení, kazuistiky, case-control -studies, kohortové studie, RCT studie spotřeby léčiv - DUR - nifedipin jednotky: balení, cena, počet receptů, DDD, DDD/1000/den

Nástroje farmakoepidemiologie fáze IV DUR Case-reports - generování signálu Case-series - naznačení souvislosti Cross-sectional studies - průřez 2 populacemi -srovnání Case-control studies - stanovení relativního rizika Cohort studies (prospektivní) - přímé měření incidence Intervenční studie - RCT - velmi nákladné, jen jeden ukazatel - COX-2 - gastropatie Meta-analýzy

Stanovení rizika Attributable risk - 26/1000….2,6 % x 36/2000…1,8 % 2,6-1,8 = 0,8 % spojeno s expozicí léku NNT (H) …1/AR..1/0,008 = 125 pacientů musí být léčeno Relativní riziko (RR)….2,6%/1,8%=1,44…44% vyšší riziko při expozici léku

Velikost souboru Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic „pravidlo tří“ klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací) ……nutnost postmarketingového sledování fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let, staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

Furberg, Psaty - 1995 Furberg - metaanalýza 16 RCT s nifedipinem významné zvýšení mortality (RR=1,16) na dávce závislé (80 mg - RR=2,83) Psaty - case-control study - 623 případů IM při antihypertenzní léčbě, 2032 kontrol 60% zvýšení rizika IM při použití CCB (neret. nifedipin) DHP II. generace - skupinový efekt nepotvrzen ? Syst-Eur, HOT, SHEP, STOP-2, INSIGHT

Vývoj struktury spotřeby CCB 1993-99

Srovnání zemí - 1997

Farmakoekonomika Neustále rostoucí výdaje (stárnoucí populace, nákladnější léčebné postupy) x limitované zdroje snaha vyjádřit cenu (cost) a prospěch z léčby (benefit) co možná nejefektivnější využití zdrojů CMA - cost-minimisation analysis (stejný cíl (outcome)) - terapie vředové choroby chirurgicky vs. farmakoterapií CEA - cost-effectivness analysis (srovnatelný cíl - prodloužení života) - C-E ratio CBA - cost-benefit analysis (různé cíle - prodloužení života x kvalita života - porovnání nákladů CUA - cost-utility analysis - srovnání pocitu vnímání zdraví - QUALY (quality-adjusted life years) př: atypická antipsychotika, inhibitory Ache, NSAID (nú) přímé vs. nepřímé náklady !!!!

Farmakoinformatika zdroje informací o léčivech oficiální - SUKL - SPC, příbalový leták (AISLP) nezávislé lékové bulletiny (FI, DTB, Prescrire) polozávislé lékařské časopisy (recenzní řízení, výběr témat, závislost na inzerci) závislé farmaceutické firmy

Farmakoinformatika zdroje informací o léčivech databáze ČR: AISLP, Remedia Compendium, Pharmindex Micromedex, PDR, Martindale, CD info Drugs časopisy lékové buletiny farmakologické klinicko-farmakologické farmakoterapeutické