Léčba dětských leukemií Jan Zuna
Historie léčby ALL 1948 - Sidney Farber et al. (New Engl J Med) – dočasné remise u dětí s ALL navozené Aminopterinem (antimetabolit, antagonista kyseliny listové) 1950 - Pearson et al. (JAMA) – použití ACTH a kortisonu u lymfomů a leukemií 60. léta – zavedení kombinované chemoterapie (Donald Pinkel, Memphis a další) (Indukce VCR, PRED, L-Asp + konsolidace 6-MP, MTX) Počátek 70. let – zavedena prevence CNS leukemie (ozáření krania + MTX i.th.) První polovina 70. let – použita „pozdní intensifikace“ (Hansjorg Riehm, BFM) 80. léta – stratifikace léčby podle rizikových skupin Přelom století - stratifikace do značné míry založena na molekulární genetice a na časné odpovědi na léčbu; CÍLENÁ TERAPIE
+ od začátku prevence CNS leukemie Léčba ALL Indukce 4-5 týdnů, na konci 98% pacientů v remisi (přesto zbývá v organismu až 1010 maligních buněk) Konsolidace několik měsíců Pozdní intensifikace zopakování indukce 6 měsíců od diagnosy Udržovací léčba postupný „návrat do života“, perorální cytostatika do celkové doby léčby 2 roky + od začátku prevence CNS leukemie
+ od začátku prevence CNS leukemie Léčba AML Podobná filosofie, jiná cytostatika Indukce intensivnější, snaha o supresi nádorového klonu i za cenu protrahované aplazie; krátké intensivní bloky (AIE, HAM), remise dosáhne asi 75% dětí Konsolidace + intensifikace různě dlouhá (několik měsíců až > 1 rok) Udržovací léčba menší význam než u ALL, často se dnes zcela vypouští; celková doba léčby obvykle kratší + od začátku prevence CNS leukemie
Úspěšnost léčby Diferenciace léčby podle rizikových Kombinovaná faktorů (VCR, Pred, L-Asp6-MP, MTX) Kombinovaná chemoterapie (D. Pinkel, Memphis) Prevence CNS Leukemie (ozáření + i.th. MTX) intensifikace (H. Riehm, BFM) Pozdní Aminopterin (S. Farber, Boston) Kortikoidy (O.H. Pearson)
Vývoj prognosy dětské ALL SJCRH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 70 80 90 100 roky od zahájení studie pravděpodobnost přežití [%] I-IV (1961-66) n=90 V-IX (1967-79) n=828 X (1979-83) n=428 XI-XII (1984-91) n=546 XIII-XIV (1991-99) n=546 XV (2000- ) n=272
Vývoj prognosy dětské ALL v ČR v 80. a 90. letech 1,0 78 % ,8 71 % 62 % ,6 Event-Free Survival ,4 ,2 p(1-2)=0,0045 p(1-3)<0,0001 p(2-3)=0,08 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 roky BFM 83 (n=334) [1] BFM 90 (n=352) [2] BFM 95 (n=276) [3]
Transplantace kmenových buněk krvetvorby Orientační indikační schema ALL: V 1. remisi: „Very high risk“ pacienti od příbuzného dárce Relapsy: S3/S4 a část S2 (podle MRN, dárce) AML: V 1. remisi: „High risk“ pacienti (= všichni kromě t(15;17), t(8;21) a inv(16)) od příbuzného dárce Relapsy: Všechny CML: Všechny
Rozdělení cytostatik Antimetabolity (Metotrexát, Cytosin arabinosid, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin) Alkylační látky (Cyklofosfamid, Ifosfamid, Busulfan) Antibiotika (Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin; Mitoxantron) Rostlinné alkaloidy Vinca alkaloidy (Vinkristin, Vinblastin, Vindesin) Podofylotoxinové alkaloidy (Etoposid) Různé (L-asparaginasa)
ALL IC-BFM 2002 Argentina, Chile, Croatia, Czech Republic, Hong Kong, Hungary, Israel, Poland and Uruguay. Additional candidate groups from Cuba, Turkey, Russia, Ukraine and Yugoslavia
ALL IC-BFM 2002 - schema
Léčebné výsledky podle kriterií MRN Event-Free Survival 10 20 30 40 50 60 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Sledování [měsíce] Nízké riziko (n=55) Střední riziko Vysoké riziko (n=19) p (trend)<0.001 5
AIEOP-BFM ALL 2008
zařazovací kriteria pro skupinu vysokého rizika AIEOP-BFM ALL 2008 AIEOP-BFM ALL 2008 zařazovací kriteria pro skupinu vysokého rizika Špatná odpověď na prednisonovou předfasi léčby Nedosažení remise v den +33 BCR/ABL-positivita * MLL/AF4-positivita Vysoké riziko podle stanovení minimální residuální nemoci Hypodiploidie * - pacienti neléčení protokolem EsPhALL
Cílená léčba
1997 - FDA povolil první použití MoAb k léčbě malignity Cílená léčba - MoAb 1997 - FDA povolil první použití MoAb k léčbě malignity - usnadní rozpoznání buňky imunologickými protinádorovými mechanismy - aktivace komplementu - možnost konjugace s radionuklidem či toxinem alemtuzumab (Mab-Campath) CD52 CLL rituximab (Mabthera) CD20 NHL, CLL gemtuzumab (Mylotarg) CD33* AML ozagamycin epratuzumab (Lympho-Cide) CD22 NHL bevacizumab (Avastin) VEGF kolorektální Ca, jiné nádory trastuzumab (Herceptin) HER-2/neu Ca prsu
Cílená léčba [t(9;22)(q34;q11)] 100% CML 3-5% dětských ALL ~30% dospělých ALL 9 der(9) ABL/BCR der(22) Ph+ BCR/ABL 22 9 t(9;22) 22 BCR ABL ABL: tyrosinkinasa BCR/ABL: konstitutivní aktivace ABL aktivace řady proteinů buněčného cyklu ztráta diferenciace utlumení apoptosy inhibice DNA oprav
Imatinib mesylát (Glivec, Gleevec) BCR/ABL BCR/ABL Y SUBSTRÁT SUBSTRÁT Y P ATP IM P Y SUBSTRÁT EFEKTOR EFEKTOR Y SUBSTRÁT