Metabolismus tetrapyrolů: porfyrinů a žlučových barviv Vladimíra Kvasnicová

Tetrapyroly = organické sloučeniny obsahující 4 pyrolové kruhy 4 x cyklické tetrapyroly: porfyrinogeny a porfyriny (meziprodukty syntézy hemu, hem) lineární tetrapyroly: žlučová barviva (produkty odbourávání hemu)

HEM je metaloporfyrin Obrázky převzaty z http://www.nebrwesleyan.edu/people/nfackler/lecturelinks/images/Overheads/Fig%2015-A.jpg a http://www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/10644-PD/Fig3.jpg (leden 2008)

Pořadí a druh substituentů určuje typ porfyrinu Obrázek převzat z http://www.nebrwesleyan.edu/people/nfackler/lecturelinks/images/Overheads/Fig%2015-A.jpg (leden 2008)

Pyrol hemoglobin Obrázky převzaty z http://www.medical-definitions.net/images/hemoglobin.jpg a z http://omlc.bme.ogi.edu/spectra/hemoglobin/hemestruct/heme-struct.gif (březen 2007)

Struktura hemu cyklický tetrapyrol různě substituované pyrolové cykly patří mezi porfyriny (hem = Fe-protoporfyrin IX) obsahuje: konjugovaný systém dvojných vazeb → červené zbarvení 4 atomy dusíku (N) 1 železnatý kation (Fe2+) → vázán uprostřed tetrapyrolového skeletu koordinačně kovalentními vazbami

Koordinační číslo železa v hemu = 6 6 vazeb: 4x pyrolový kruh 1x vazba na protein 1x vazba kyslíku polypeptidový řetězec polypeptidový řetězec Obrázek převzat z http://www.mun.ca/biochem/courses/3107/images/VVP/Ch07/7-2.jpg (leden 2008)

Syntéza hemu hlavně v kostní dřeni (Hb) a játrech (cytochromy) mitochondrie / cytoplazma / mitochondrie substráty: sukcinyl-CoA + glycin významné meziprodukty: kys. -aminolevulová (= 5-aminolevulová, ALA) porfobilinogen (PBG = derivát pyrolu) uroporfyrinogen III (= 1. porfyrinogen– prekurzor hemu) protoporfyrin IX (= přímý prekurzor hemu)

Porfyriny vyskytující se v přírodě symetrické / asymetrické uspořádání substituentů A = acetát, P = propionát, M = methyl Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

asymetrické uspořádání substituentů (methylů M) M = methyl, V = vinyl, P = propionát asymetrické uspořádání substituentů (methylů M) ferochelatáza (= hemsyntáza) citlivá na nedostatek železa inhibována těžkými kovy, hlavně olovem Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 1996. ISBN 0-86577-584-2

pyrol 2x ALA Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

4 x Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

Syntéza hemu - REGULACE ALA-syntáza klíčový regulační enzym synt. hemu ve všech tkáních absolutně závislá na pyridoxalfosfátu ALA-syntáza 1 (játra) inhibována hemem i hematinem (zpětná vazba) regulace na úrovni transkripce (represe) i alostericky mnoho léků  množství ALA-syntázy v buňce ( konc. hemu) ALA-syntáza 2 (erytroblasty) není zpětná inhibice hemem ani indukce léky regulace na úrovni dostupnosti Fe (ovlivňuje translaci)

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 2005. ISBN 3-13-100372-3

Poruchy syntézy hemu PORFYRIE vrozené nebo získané klasifikace podle defektního enzymu biosyntézy pekurzory hemu se hromadí v těle (kůže) a jsou vylučovány močí nebo stolicí (tmavé zbarvení) neuropsychické poruchy, fotosenzitivita otrava olovem – hromadí se ALA (krev, moč) (inhibice porfobilinogen syntázy)

Odbourávání hemoglobinu a hemu buňky retikulo-endoteliálního systému (RES) sleziny, kostní dřeně, jater, podkoží Hb uvolněný z erytrocytů v oběhu je rychle vychytán haptoglobinem → RES volný hem je v krvi vázán na hemopexin HEMOGLOBIN → 4x globin + 4x hem globinové řetězce → aminokyseliny hem → Fe3+ + CO + biliverdin → žlučová barviva → stolice

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 2005. ISBN 3-13-100372-3

zelený červenooranžový Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/heme-porphyrin.html (leden 2008)

bilirubin-diglukosiduronát = konjugovaný bilirubin je rozpustný ve vodě → tzv. „přímý bilirubin“ Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/heme-porphyrin.html (leden 2008)

Označování bilirubinu v klinice rozpustnost ve vodě označení výskyt nekonjugovaný nerozpustný (přenášen na albuminu) nepřímý krev konjugovaný rozpustný přímý žluč (moč) v krvi:  nepřímý + přímý = celkový bilirubin do 17 mol/L

Bilirubin SOUHRN vyloučení z organismu Obrázek převzat z http://connection.lww.com/Products/porth7e/documents/Ch40/jpg/40_007.jpg (duben 2007)

Hyperbilirubinémie → žloutenka = ikterus Obrázky převzaty z: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1f/PHIL_2860_lores.jpg/300px-PHIL_2860_lores.jpg, http://www.internisten-im-netz.de/media/b180-h146/medizin/krankheiten/hepatitis-m-dchen-gelbes-auge.jpg, http://www.blinn.edu/natscience/Phillips/jaundice.JPG (leden 2008)

Hyperbilirubinémie → žloutenka = ikterus příčina žloutenka BILI v séru BILI v moči UBG v moči UBG ve stolici prehepatální hemolytická  nepřímý ne  hepatální při poškození jater  oba: nepřímý a přímý ano  posthepatální obstrukční  přímý nepřímý = nekonjugovaný = nerozpustný ve vodě (nepolární) = vázán na albumin přímý = konjugovaný = rozpustný ve vodě