Poruchy koagulace v dětském věku D. Pospíšilová

Haemostáza u dětí – mezioborový problém

Základní fáze haemostázy

Koagulační testy - primární haemostáza 1.Počet trombocytů 2.Krvácivost (Duke, Ivy) x PFA100 3.Agregace trombocytů 4.Hladina vWF

Koagulační testy - sekundární haemostáza

Trombocytopenie

Diagnostika a léčba dětí s trombocytopenií PLDD Neonatolog Stomatolog Molekulární genetik Dětský hematolog Správná diagnóza Adekvátní léčba

Klasifikace trombocytopenií A. vrozené  vrozená porucha produkce trombocytů v kostní dřeni  vrozená porucha struktury komponent membrány (myosin, membránové glykoproteiny) B. získané  porucha produkce trombocytů  zvýšená konzumpce a/nebo destrukce (imunitní x neimunitní)

Hereditární (primární) trombocytopenie Malé trombocyty (<7 fl) Normální trombocyty (7-11 fl) Velké trombocyty (>11 fl)  Wiskottův- Aldrichův syndrom  Trombocytopenie s dědičností vázanou na X chromozom  Kongenitální amegakaryocytární trombocytopenie  Trombocytopenie s chyběním radia  Familiární trombocytopenie  Trombocytopenie asociovaná s AML (Runx-1)  Trombocytopenie vázané na chromozom 10 (FLJ )  May-Hegglinova anomálie  Fechtnerův syndrom  Sebastianův syndrom  Epsteinův syndrom  Bernard-Soulierův syndrom  Syndrom šedých destiček  Di George Syndrom  TP s mutací genu pro GATA-1

Hereditární trombocytopenie Wiskottův-Aldrichův syndrom (WAS)  mikrotrombocyty, těžká trombocytopenie, immunodeficit, ekzém „X-linked“ trombocytopenie (XLT) podobné WAS, ale imunodeficit a ekzém nejsou klinicky signifikantní  defektní WAS protein Trombocytopenie s mutacemi genu pro GATA-1  normální trombocyty, mírná anémie, hypercelulární kostní dřeň s dysplastickými rysy v erytroidní a megakaryocytární řadě  mutace genu pro GATA-1

Získané (sekundární) trombocytopenie A. zvýšená konzumpce trombocytů / zkrácené přežívání trombocytů  idiopatická thrombocytopenická purpura (ITP)  neonatální alloimmunní trombocytopenie (NAITP)  infekce, DIC, TTP, HUS B. snížená produkce trombocytů  virové infekce (CMV, EBV, rubeola, HIV, Parvovirus B19), polékové reakce  deficit folátu, B12, Fe  leukémie, aplastická anémie

Klinické projevy

Diagnostika trombocytopenií  podrobná anamnéza  vyšetření rodičů – dle typu trombocytopenie  při familiárním výskytu trombocytopenie vytvoření rodokmenu, vyšetření širší rodiny

Laboratorní vyšetření  krevní obraz včetně MPV, nátěru periferní krve se zhodnocením morfologie trombocytů a diferenciálního rozpočtu leukocytů  základní koagulační vyšetření  vyloučení infekce: u dětí včetně sérologie na Parvovirus B19, EBV, CMV, HIV  základní zobrazovací vyšetření (sonografie břicha, event. rtg plic)

Laboratorní vyšetření  protilátky proti trombocytům  vyšetření kostní dřeně  funkce trombocytů  molekulárně-genetické vyšetření k vyloučení mutací genů pro GATA-1, c-MPL, WASP aj.  kultivace progenitorových buněk z kostní dřeně

Protilátky proti trombocytům Membránové glykoproteiny :  GP Ia/IIA - kolagen  GP Ib/IX - vWF  GP IIb/IIIa - fibrinogen  GP IV - trombospondin, kolagen  GP V  GP transmembránové - trombin, adrenalin, ADP

Novorozenecký věk

Neonatální aloimunitní trombocytopenie (NAIT) - inkompatibilita v HPA systému  podstata: tvorba protilátek proti HPA antigenům trombocytů dítěte  incidence: 1:1100 těhotenství  klinické projevy: výrazná purpura, ICH u plodu nebo novorozence v průběhu nebo po porodu  diagnóza: stanovení protilátek proti trombocytům (MAIPA-dítě+matka), typizace HPA antigenů  léčba: podání koncentrátu trombocytů (HPA1 neg.)

Novorozenci matek s ITP  trombocytopenie u 5-20%  u dětí matek s těžkou trombocytopenií a po splenektomii – nižší počet trombocytů  manifestace různě závažné, krvácení do kůže, intrakraniální krvácení většinou až postnatálně  léčba: IVIG Důraz na správnou anamnézu, dohled hematologa! Trombocytopenie u dítěte matky s latentní ITP

Imunní trombocytopenická purpura v dětském věku  autoimunní onemocnění vyvolané protilátkami proti trombocytům s následnou destrukcí komplexu trombocyt + protilátka v buňkách Ma-Mo systému  nejčastější autoimunní onemocnění postihující krevní elementy a nejčastější typ trombocytopenie v v dětském věku

Charakteristika ITP  trombocytopenie, zvýšená produkce trombocytů (zvýšený počet megakaryocytů), přítomnost protilátek se zvýšeným odbouráváním a zkráceným přežíváním trombocytů  trombocytopenie, snížená produkce trombocytů, přítomnost protilátek se zvýšeným odbouráváním a zkráceným přežíváním trombocytů

Formy onemocnění  4-10/ dětí/rok  maximum výskytu 2-8 let  dívky:chlapci 1:1  rychlý začátek  virová infekce v anamnéze (2- 6 týdnů před výsevem purpury)  v 80% případů remise  1/ dětí/rok  maximum výskytu po 12.roce věku  dívky : chlapci 2:1  pozvolný začátek  mírná splenomegalie u 30% pacientů  spontánní remise u 20% pacientů CHRONICKÁ (20%) AKUTNÍ (80%)

Laboratorní vyšetření u akutní ITP  krevní obraz včetně MPV, nátěru a diferenciálného rozpočtu leukocytů  vyšetření kostní dřeně  retikulované trombocyty  Coombsův test  serologie: Parvovirus B19, EBV, CMV, HIV

Laboratorní vyšetření u akutní ITP Doplňující vyšetření:  sonografie břicha  základní imunologické vyšetření  koagulační vyšetření  moč

Laboratorní vyšetření u chronické ITP  kostní dřeň  ANF, Coombs, Ig  moč  sonografie břicha, jiné zobrazovací metody  protilátky proti trombocytárním glykoproteinům  antifosfolipidové protilátky  koagulační vyšetření, funkce trombocytů  serologie: HIV, CMV, EBV, VZV, parvovirus B19  thyroidální funkce

Vyšetření trombocytárních protilátek  PAIg cytoflowmetricky: detekuje povrchově vázané trombocytární Ig jednotlivých tříd (IgG, IgM a IgA), vysoká senzitivita, nízká specificita  MAIPA: detekuje specifické protilátky proti GP typu IgG v séru nebo vázané na trombocyty pomocí vazby MoAb proti GP, vyšší specificita, nižší senzitivita

Léčba ITP v dětském věku KortikoidyHDIVIG splenektomie anti-D Základní léčebné možnosti Observace pacienta bez léčby

 kontraindikována u dětí do 5 let  selhání standardních způsobů léčby  kompletní imunologické vyšetření  vyloučení přítomnosti akcesorní sleziny  předchozí podání pneumokokové, hemofilové a meningokokové vakcíny  po operaci: penicilínová profylaxe po dobu 2-3 let Splenektomie

Kassabach-Meritové syndrom  první popis: 1940 (asociace trombocytopenické purpury a přítomnosti rychle rostoucího kapilárního hemangiomu u novorozence  těžká trombocytopenie, téměř vždy spojená s konzumpční koagulopatií, je komplikací pouze u malé části kojenců s hemangiomy (0,3%)  mortalita 30-40% jako výsledek nekontrolovatelného krvácení  hemangiomy spojené se závažným fenotypem jsou často viscerální, zejména retroperitoneální, mohou dlouho unikat pozornosti

Hemofilie

Rozdělení hemofilií Dle chybějícího faktoru: Hemofilie A - faktor VIII (80-85%) Hemofilie B - faktor IX Hemofilie C - faktor XI Dle závažnosti: forma: těžká - deficit faktoru pod 1% (40-60%) středně těžká - deficit faktoru 1-5% lehká - deficit faktoru 5-25%

Dědičnost Vázaná na chromozom X gen pro F VIII i IX: na dlouhém raménku X-chromozomu (Xq27, Xq28) Gen pro hemofilii A 26 exonů, 186 kb (delece, bodové mutace, inverze) 1/3 spont.mutace! Gen pro hemofilii B 8 exonů 33,5 bp

Prenatální diagnostika, detekce přenašeček Prenatální diagnostika: Z choriových klků (v týdnu) Z buněk plodové vody (amniocentéza v 16. týdnu) Vyšetření přenašečství: hladina F VIII analýza genu (RFLP nebo přímá analýza genu)

Klinické projevy Novorozenec: ICH (VEX, forceps, protrahovaný porod) krvácení z pupečníku cirkumcize! Kojenecký a batolecí věk: hematomy krvácení do kloubů a svalů (kolem 1 roku) krvácení z jazyka poranění hlavy (helma!) kontraindikace i.m. injekcí (očkování)

Léčba koncentráty F VIII a IX : preventivní podávání - do 20 let on demand u dospělých léčba krvácivých epizod pomocná léčba: DDAVP, antifibrinolytika analgetika rehabilitace

Preventivní léčba u hemofilie Doporučení WFH Hlavní cílem léčby hemofilie je stále prevence krvácení do kloubů a jeho následků. Léčba by měla být zahájena ve věku 1-2 roky a podávána trvale. Tam, kde preventivní podávání není reálné nebo vhodné, měla by být zahájena domácí léčba.

Komplikace léčby Riziko přenosu virových infekcí ! HBV HCV Hepatitis G? HIV Parvovirus B19 priony ? Rekombinantní technologie?

Komplexní péče o děti s hemofilií WFH - Světová federace hemofilie: v roce 1990 stanovila PLÁN PRO DESETILETÍ Hlavní cíl: udělat vše co je možné pro nalezení efektivní léčby vhodné pro všechny pacienty s hemofilií na celém světě. Největší pozornost je potřeba věnovat dětem... Hlavní úkoly: -význam profylaxe u těžkých hemofiliků -výběr optimálních preparátů pro léčbu -prevence a eradikace inhibitorů -perspektivy genové therapie -péče o pacienty v rozvojových zemích

Dětský hematolog a sestra Rehabilitační tým Psycholog, Pedagog Imunolog Ortoped, chirurg Sociální pracovník Zubní lékař Poradce pro zaměstnání Obvodní pediatr Specialista pro inf. nemoci Komplexní péče o děti s hemofilií Genetik

von Willebrandova nemoc Častější výskyt než u hemofilie Autozomálně dominantní dědičnost Různá klinická závažnost – dle typu Krvácivé příznaky: epistaxe, krvácení po úrazech a extrakcích zubů, menoragie, krvácení do kloubů - vzácné Léčba: lokální léčba, DDAVP, koncentráty vWF

Typy von Willebrandovy choroby