Účinky jedů na orgánové úrovni I Látky hematotoxické Látky hepatotoxické Látky nefrotoxické Látky pulmotoxické Látky dermatotoxické Základy toxikologie (C 306)

biologicky aktivní molekulou BA molekula identifikována Interakce TL s biologicky aktivní molekulou (receptorem) Změna funkce BA molekuly BA molekula identifikována jako tělu cizí Změna funkce buněčné organely Chyba v replikaci DNA Porucha buněčné regenerace Imunitní reakce Buněčná smrt Nekontrolované bujení Poškození cílového orgánu Smrt organismu Nádor

Účinky jedů na orgánové úrovni Látky hematotoxické - Target Organ je krev Látky hepatotoxické - TO jsou játra Látky nefrotoxické - TO jsou ledviny Látky pulmotoxické - TO jsou plíce Látky dermatotoxické - TO je kůže Látky neurotoxické - TO je CNS a/nebo PNS http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html

Látky hematotoxické Krevní plazma Krevní buňky Složení krve: krevní plazma 55 %, krevní buňky 45 % Krevní plazma voda elektrolyty - Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, CO32-, ............... plazmatické proteiny (PP) - albumin, globulin, fibrinogen,..... transportované látky - živiny, odpadní látky, plyny, hormony, ...... Krevní buňky erytrocyty - červené krvinky leukocyty - bílé krvinky krevní destičky

 -1 - GP Globulin Albumin Slabé kyseliny Slabé báze Neutrální látky 4g/100 ml Slabé báze 40 - 100 mg/100 ml Albumin

Látky hematotoxické Červené krvinky Hemoglobin bezjaderné buňky vyvíjí se z myeloidních kmenových buněk v kostní dřeni životní cyklus 120 dní, zanikají ve slezině 90 % hmoty tvoří hemoglobin Hemoglobin 2 podjednotky  a 2 podjednotky  v každé podjednotce Fe2+ schopné vázat O2

Látky hematotoxické Struktura hemoglobinu

Látky hematotoxické Hemoglobin – transport kyslíku Hemoglobin Hb + 4O2 Hb(O2)4 pH neutr., nízká T vis.konc.O2, nizká CO2 pH kyselé, vysoká T nízká konc.O2, vys. CO2 Hemoglobin Oxyhemoglobin

Látky hematotoxické Bílé krvinky Krevní destičky granulocyty - neutrofily, eozinofily, bazofily agranulocyty - lymfocyty, monocyty účastní se imunitní odpovědi organismu Krevní destičky trombocyty srážlivost krve

Látky hematotoxické Toxická látka způsobí změnu v počtu a/nebo funkci krevních buněk Anemie nedostatek červených krvinek aplastická - souvisí s poruchami činnosti kostní dřeně hemolytická - rozklad červených krvinek z výživy - nedostatek Fe, vitamínu B12 a kyseliny listové soli Pb, Cr6+, Cu, Pt, Au, As, Cd....... benzen, alkylační činidla, hydrazin živočišné a rostlinné toxiny Leukemie zhoubné bujení krevních buněk benzen, PAU

Látky hematotoxické Methemoglobinémie Karboxyhemoglobin Fe2+ v hemoglobinu je oxidováno na Fe3+ (vzniká methemoglobin) Fe3+ není schopen vázat O2 - blokáda transportu kyslíku vzniká účinkem NO3-, NO2-, nitro- a nitroso- sloučenin, O3, ....... antidotum - methylénová modř - redukce metHb na Hb tvorba methemoglobinu je žádoucí při otravě CN- - antidotum amyl nitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO Karboxyhemoglobin vzniká reakcí CO s Hb (CO má 230  afinitu k Hb než O2) blokáda transportu kyslíku antidotum O2

Látky hematotoxické Methemoglobin Methemoglobin Hemoglobin

Látky hepatotoxické Funkce jater A) Tvorba žluči absorpce tuků v tenkém střevě, metabolismus tuků stimulace peristaltiky střev transport produktů jaterního metabolismu B) Biotransformace toxických látek zvyšování molekulové hmotnosti a polarity tox. látek produkty - hydrofilní, snadněji vylučovány ve žluči a moči C) Metabolismus živin syntéza, ukládání a rozklad glykogenu metabolismus tuků - -oxidace lipidů (ATP), syntéza fosfolipidů, tvorba cholesterolu a lipoproteinů metabolismus proteinů - syntéza krevních bílkovin a koagulačních faktorů odbourávání hormonů, bilirubinu amoniaku......

Látky hepatotoxické Enterohepatická cirkulace

Látky hepatotoxické Funkce jater C) Skladovací funkce vitamíny rozpustné v tucích (A, D, E a K) i ve vodě (B12) minerální látky Fe, Cu, Cd, Ni, Cr, Co, Mn, Mo, Se, Zn,.... až 600 ml krve D) Imunita Kupferovy buňky - fagocytóza erytrocytů, bakteriií a koagulátů Syntéza imunoglobulinů

Látky hepatotoxické A) Steatóza jater B) Hepatická nekróza akumulace tuků v hepatocytech v důsledku poruch buněčného metabolismu zejména následek akutní expozice ethanol, methanol, hydrazin, DDT, hexachlorcyklohexan, As, Cr, chloroform, halothan B) Hepatická nekróza odumírání jaterních buněk zejména následek jednorázové akutní expozice halothan (CF3-CHBrCl), methoxyfluoran (CHCl2-CF2-O-CH3), chloroform P, CCl4, anilin, muchomůrka zelená C) Toxická hepatitida zánět jater akutní i chronická forma onemocnění Et-OH, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, aromatické nitrosloučeniny, fenoly, Pb

Látky hepatotoxické Manifestace toxického účinku D) Cholestáza poruchy metabolismu žluči, organokovové sloučeniny Sn a As E) Fibróza, cirhóza jater tvorba vazivové tkáně v játrech, uzlíky obvykle při chronické expozici, ale i následek akutního poškození methanol, ethanol, aldehydy, ketony, vinylchlorid, As F) Zhoubné nádory jater máslová žluť, nitrosaminy, As, vinylchlorid, PAU, halogenované aromáty aflatoxiny, safrol

Látky nefrotoxické Funkce ledvin Nefron A) Řízení objemu, tlaku a pH krve vylučování hormonů a enzymů - zejména kůra nadledvin B) Vylučování odpadních látek s močí z těla odchází zejména polární metabolity toxických látek o vysoké molekulové hmotnosti (glukuronidy, sulfáty apod.) Nefron hlavní části: glomerulus, distální a proximální tubulus, Henleova klička hlavní procesy: glomerulární filtrace, tubulární sekrece a reabsorpce

Glomerulární filtrace Tubulární reabsorpce Tubulární sekrece Exkrece Distální tubulus Henleova klička Proximální Glomerulus K močovému měchýři a vnějšímu prostředí Aferentní arteriola Eferentní Peritubulární kapilára Bowmanův váček Sběrný kanálek K renální žíle

Látky nefrotoxické Manifestace toxického účinku A) Poškození glomerulu snížení / zvýšení glomerulární filtrace změny osmotického tlaku pokles selektivity filtrace Nefrotický syndrom: silná proteinurie, také při zasažení karcinogeny (benzidin) Nefritický syndrom: silná hematurie zejména při akutní formě B) Poškození proximálního tubulu změny v množství reabsorbovaného a z těla vyloučeného podílu Akutní tubulární nekróza: v důsledku poškození proximálního tubulu může dojít až k akutnímu selhání ledvin

Látky nefrotoxické Těžké kovy Halogenované alifatické uhlovodíky Pb, Cd a Hg při akutní otravě nejčastěji poškodí proximální tubulus a vyvolají akutní selhání ledvin (polyurie, glukosurie, proteinurie  anurie) Pb, Cd a Hg se při chronické otravě ukládají v ledvinách a způsobují různé formy chronických nefritid Cd snižuje reabsorpci Ca a P - osteoporóza (Itai - Itai) další nefrotoxické kovy: As, Cr, Pt, U, Au, Sb, Th, Fe Halogenované alifatické uhlovodíky zejména s krátkým řetězcem CCl4 , CHCl3 - akutní selhání ledvin Ethylenglykol metabolizuje se kyselinu šťavelovou, jejíž soli tvoří krystalky

Látky pulmotoxické Respirace Horní cesty dýchací ventilace - výměna plynů mezi vnějším prostředím a plícemi externí respirace - výměna plynů mezi plícemi a krví interní respirace - výměna plynů mezi krví a tkáněmi tkáňové dýchání - využití O2 při tvorbě ATP, vznik CO2 Horní cesty dýchací dutina nosní, nosohltan filtrace větších částic, ohřívání a zvlhčování vdechovaného vzduchu receptory čichu rezonanční komora pro hlas

Látky pulmotoxické Dolní cesty dýchací Plicní sklípky hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky Plicní sklípky plocha pro výměnu plynů mezi plícemi a krví až 70 m2 buňky I a II typu, makrofágy, mastocyty surfaktant - lipoproteinová vrstva snižující povrchové napětí rychlost přestupu z alveolů do krve závisí na průtoku krve (N2O - rychlé ustavení rovnováhy, plyn nereaguje s krví) a na rychlosti difůze (CO - pomalé ustavení rovnováhy), plyn reaguje s krví) rychlost difůze - Fickův zákon

Látky pulmotoxické Pneumonitida, pneumonie Edém Bronchiální astma akutní a/nebo chronická imunitní odpověď na poškození (nekrózu) epitelárních buněk (tkání), zvýšená teplota Edém přestup kapaliny z cévního komparmentu do mezibuněčného prostoru či do nitra alveol Bronchiální astma zvýšená reaktivita tracheo-bronchiálního stromu spojená s křečovitou kontrakcí bronchiálních stěn Fibróza (pneumokonióza) ireversibilní zmohutnění alveolární stěny (vazivová tkáň místo buněk I typu) - snížení kapacity plic Emfyzém rozedma plic - v důsledku poškození septálních buněk v prostorech mezi alveolami v plicích nadměrné množství vzduchu

Látky pulmotoxické Akutní účinky na dýchací cesty a plíce Mechanismus poškození (nekróza)alveolárních buněk I a II typu, poškození sliznic závislost na rozpustnosti ve vodě (rychlost vzniku kyselin, zásad) - dobře rozpustné dráždí horní cesty dýchací (SO2, NH3, formaldehyd), hůře rozpustné dolní cesty a plíce (Cl2, NOx, COCl2) závislost na velikosti částic poškození plicního surfaktantu - vdechnutí kapalných org. rozpouštědel poškození makrofágů - vliv na imunitu (O3 - 0,1 ppm) Onemocnění pneumonitida (zánět plic), pneumonie (zápal plic) horečka slévačů - aerosoly a páry kovů a jejich oxidů

Toxické látky ve formě částic nad 10  m - sedimentace, záchyt v dýchacích cestách okolo 5  m - záchyt v alveolách kolem 25 % okolo 1  m - záchyt v alveolách kolem 50 % okolo 0,25  m - snížená retence následkem pomalejší sedimentace pod 0,1  m - vliv Brownova pohybu

Látky pulmotoxické Chronické účinky na dýchací cesty a plíce obstrukční choroby - spojené s poruchou ventilace (Cd v cigaretovém kouři způsobuje emfyzém, SO2 bronchiální astma) restrikční choroby - spojené s poruchou externí respirace - fibrózy (silikóza, azbestóza, hornické plíce) Vznik zhoubných nádorů PAU (kouření), radionuklidy, azbest

Látky dermatotoxické Funkce kůže Anatomie kůže ochrana před infekcí a toxickými účinky látek vylučování vody, NaCl, močoviny,.........., škodlivin orgán termoregulace orgán hmatu, vnímání tepla, chladu a bolesti tvorba vitamínu D Anatomie kůže pokožka (epidermis) - keratinocyty (keratin - fibrózní protein odpuzující vodu a odolný proti natrávení enzymy), melanocyty (tvorba pigmentu) škára (dermis) - kolagenní vlákna, hladká svalovina podkožní vazivo - součástí podkožní tuk kožní orgány - potní a mazové žlázky, chlupy, nehty apod.

Látky dermatotoxické Iritační kontaktní dermatitidy akutní silné kyseliny - tvorba krusty v místě kontaktu, zpomalení dalšího průniku silné louhy - zmýdelnatění (reakce louhu s fosfolipidy), hluboký průnik organokovové sloučeniny Sn, P, CaO chronické mýdla, detergenty, minerální oleje organická rozpouštědla - rozrušení ochranné tukové vrstvy na povrchu pokožky, druhotná infekce Alergické kontaktní dermatitidy neadekvátní imunitní reakce při opakovaném kontaktu s alergenem CrVI, dále soli Ni, Pd, Co, elementární Ni pryžové antioxidanty, umělé pryskyřice (epoxidy, polyestery, akryláty)

Látky dermatotoxické Fototoxické látky Chlorakné působením UV záření (280 - 400 nm) vznikají z prekurzorů reaktivní toxické látky - často volné radikály (vliv O2) PAU, 8-methoxypsolaren (citrony, hřebíček, fíky, celer,....) Chlorakné následek akutní otravy PCB, dioxiny, špatně se hojící vředy na kůži, po delší době hyperpigmentace, zahnědlé nehty, zánět spojivek Vypadávání vlasů, depilace soli thália Zhoubné nádory následek fotoxicity PAU, dále pak As (i při orální aplikaci)