BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAFV600E u metastatického melanomu Abstract #8509 A Ribas, KB Kim, L Schuchter, R Gonzalez, AC Pavlick, JS Weber, GA McArthur, TE Hutson, KT Flaherty, S Moschos, D Lawrence, P Hersey, R Kefford, B Chmielowski, I Puzanov, J Li, K Nolop, RJ Lee, AK Joe, JA Sosman

Východiska studie ~50% melanomů má aktivační mutaci BRAFV600, která vede ke zvýšené buněčné proliferaci a brání apoptoze1 Vemurafenib je účinným inhibitorem mutace BRAF2 Klinická data fáze I prokázala příznivou četnost odpovědí na léčbu vemurafenibem3 Žádná systémová léčba u metastatického melanomu nevedla k četnosti objektivních odpovědí nádoru >20% ve velkých multicentrických studiích4-6 1Gray-Schopfer V et al. Nature 2007;445:851. 2Bollag et al. Nature 2010;467:596. 3Flaherty et al. NEJM 2010;363:809. 4Chapman et al. J Clin Oncol 1999; 17:2745. 5Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158. 6Tsao et al. N Engl J Med 2004;351:998

Cíl: kináza BRAF Důležitý mediátor buněčné proliferace RTK RAS Raf BRAFV600E Vemurafenib ATP MEK ATP ERK Vemurafenib ve struktuře s doménou kinázy BRAFV600E (Bollag et al., Nature 2010) Buněčná proliferace

% změna od zahájení léčby 100 Studie fáze I: Doporučila pro fázi II dávku 960 mg po 2x denně Četnost odpovědí nádoru při 960 mg 2xdenně (extenzní kohorta): Nepotvrzená četnost odpovědí 81% Potvrzená četnost odpovědí 56% 75 Melanom stádium M1a Melanom stádium M1b 50 Melanom stádium M1c 25 % změna od zahájení léčby (suma velikostí lézí) -25 -50 -75 -100 4

Cíl studie BRIM 2 Potvrdit objektivní četnost odpovědí a protinádorovou aktivitu vemurafenibu u předléčených pacientů s BRAFV600-mutovaným melanomem Metastatický melanom Předléčený BRAFV600-pozitivní [cobas® 4800 BRAF V600 test mutace] Primární cíle: ORR (IRC) Sekundární cíle: trvání odpovědi, PFS, OS a bezpečnost Vemurafenib (960 mg 2x denně) IRC: nezávislá revizní komise; ORR: objektivní četnost odpovědí; OS: celkové přežití; PFS: přežití do progrese

Design studie a statistická analýza Jedno-ramenná, multicentrická, otevřená, klinická studie fáze II 90 pacientů bylo plánováno k zařazení pro poskytnutí souboru 80 (ITT) vyhodnotitelných pacientů k průkazu, že pokud pozorovaný ORR byl >30%, dolní hranice přesného oboustranného 95% intervalu spolehlivosti by měla být >20% ORR byla vypočítána podle korespondujících přesných oboustranných 95% intervalů spolehlivosti za použití metody Clopper-Pearson. Trvání odpovědi, PFS, a OS byly vyhodnocené metodou Kaplan-Meier Návštěvy každé 3 týdny (1 cyklus) během úvodních 10 cyklů; poté každých 6 týdnů Hodnocení nádoru každých 6 týdnů ITT: intent-to-treat (léčení pacienti); ORR: objektivní četnost odpovědí; OS: celkové přežití; PFS: přežití do progrese

Vstupní kritéria ≥18 let Histologické stádium IV melanomu Pozitivní mutace BRAFV600 a Progrese onemocnění po ≥1 předchozí systémové léčbě pro pokročilé onemocnění ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 Mozkové metastázy kontrolované ≥3 měsíce následující po lokální léčbě Normální hematologické, jaterní a renální funkce Bez invazivní malignity v posledních 5 letech atestováno studijním real-time PCR (cobas® 4800 BRAF V600 test mutace;Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA). ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

Nábor do studie a skrínink mutace BRAFV600 344 skrínovaných 16 vzorků netestováno 328 vyšetřených vzorků 1 nehodnotitelný test 327 validních testů 143 negativních mutací (44%) 184 pozitivních mutací (56%) 52 pacientů nezařazeno Důvody pro vyloučení: Aktivní CNS metastázy (n=23) Bez progrese nemoci a/nebo předešlé standardní terapie (n=8) Jiný (n=21) 1Pulmonary embolism prior to treatment (N = 1); Not eligible per exclusion criteria (N = 1); clinical deterioration (N = 1); brain metastases (N = 2); 2 patients pending resolution on treatment status. 2Progression: pending resolution on treatment status (N = 2) and clinical deterioration listed as disease progression prior to treatment (N = 1); 3Protocol Violation: no measurable disease (N = 1) 132 pacientů zařazeno BRAFV600E - 122 případů (92,5%) BRAFV600K - 10 případů (7,5%) Další informace o testu mutace: cobas® 4800 BRAFV600 ve: Bloom K et al., abstrakt #10523; ASCO diskuze k posterům, 4.června 2011

Demografické a vstupní charakteristiky pacientů Pohlaví Stádium v době diagnózy Ženy 51 (39) M1a 33 (25) Muži 81 (61) M1b 18 (14) Rasa M1c Kavkazská 130 (98) LDH v séru Hispánská 2 (2) Normální 67 (51) Věk (let) (medián 51,5) Zvýšené 65 (49) <65 107 (81) Poč. předchozích terapií ≥65 25 (19) 1 ECOG 2 36 (27) 61 (46) ≥3 29 (22) 71 (54) Předléčen ipilimumabem nebo tremelimumabem Předléčení IL-2 Ne 125 (95) Ano 7 (5) IL-2, interleukin-2; LDH, lactate dehydrogenase

Stav studie Nábor: Říjen 2009–Březen 2010 13 center: 10 USA; 3 Austrálie Data ke: 31. lednu 2011 Medián follow-up: 10 měsíců (rozmezí 0,6 to 14,7) Léčeno (n=132) n (%) Pokračuje v léčbě 35 (27) Ukončena léčba 97 (73) Progrese nemoci 89 Nežádoucí příhoda 4 Úmrtí 1 Odebrání souhlasu Jiný 2

Hodnocení primárního cíle: Odpověď nádoru hodnocena nezávislou revizní komisí (IRC) 53% CR+PR Četnost odpovědí (%) 29% 14% 5% CR n=70 n=38 n=18 ORR 53% podle IRC ORR 57% podle hodnocení zkoušejících (INV) RR, včetně nepotvrzených, 69% (INV) PR u 4 z 10 BRAFV600K pacientů CR=úplná odpověď, PR=částečná odpověď, SD=stabilní onemocnění, PD=progrese onemocnění

Změny v součtu průměrů od zahájení léčby podle stádia nemoci 60 Stádium nemoci M1a M1b M1c 40 20 Změna průměru cílové léze od zahájení léčby (%) -20 -40 -60 -80 -100 Individuální pacienti léčeni vemurafenibem ******* * 7 potvrzených úplných odpovědí (CR)

ORR podle předem definovaných podskupin 80 70 60 50 Četnost odpovědí (ORR) (%) 40 30 20 Celková ORR= 53% (IRC) 10 RR (velikost úměrná počtu pacientů v podskupině) 95% interval spolehlivosti Všichni léčeni pacienti <65 65 Ž M 1 M1a/ M1b M1c 1 >1 Ano Ne Normál. 1.0–1.5x ULN >1.5x ULN Věk Pohlaví ECOG PS # předchozích terapií Předléčeno IL-2 Stádium LDH při zařazení Vstupní charakteristiky ULN= horní limit referenčního rozmezí

Čas do odpovědi a progrese Čas ve studii Čas do odpovědi Progrese onemocnění Pokračující odpověď 2 4 6 8 10 12 14 16 Čas (měsíce) Přibližné načasování vyšetření CT Medián trvání odpovědi = 6.7 měsíce (95% CI: 5,6; 9,8; rozmezí 1,3–12,7) 14

Přežití do progrese (PFS) Medián PFS 6,7 měsíce (95% CI: 5,5; 7,8 měsíce) PFS v 6 měsících 54% (95% CI: 45; 63%) 100 90 80 70 60 Pavděpodobnost přežití do progrese (%) 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Doba (měsíce) Nemocní v riziku 132 129 115 93 85 73 62 45 41 33 25 18 11 6 1

Pravděpodobnost celkového přežití (%) Celkové přežití (OS) 100 90 80 70 60 Pravděpodobnost celkového přežití (%) 50 40 Medián OS nedosažen OS v 6 měsících 77% (95% CI: 70; 85) ve 12 měsících 58% (95% CI: 49; 67) 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Doba (měsíce) Nemocní V riziku 132 131 128 122 118 109 97 90 83 78 71 55 34 19 7

Nežádoucí příhody spojené s lékem Obsahuje než. příhody od ≥20 pacientů Všechny stupně n (%) Stupeň 3 n (%) Stupeň 4 Celkově 130 (99) 79 (60) 5 (4)† Artralgie 78 (59) 8 (6) – Rash 69 (52) 9 (7) Fotosenzitivita 4 (3) Slabost 56 (42) 2 (2) Alopecie 48 (36 ) Pruritus 38 (29) 3 (2) Kožní papilom cuSCC / KA‡ 34 (26) Nauzea 30 (23) Zvýšené jaterní testy 23 (17) 8 (6) § 4 (3)¶ † 1 pacient měl 2 než. příhody stupně 4 ‡Případy cuSCC/KA byly obecně zvládnutelné jednoduchou excizí a nevyžadovaly modifikaci dávky §Zvládnuto redukcí dávky; jeden vyřazen ze studie ¶Lvedlo k předčasnému ukončení léčby

Modifikace dávky a nežádoucí příhody vedoucí k úpravám dávky/přerušení léčby Pacienti s modifikací dávky 59 (45) Redukce dávky – konečné dávkování: 720 mg 2x denně 37 480 mg 2x denně 21 <480 mg 2x denně 1 Pacienti s přerušenou léčbou 85 (64) Medián průměrné denní dávky (%) 1740 mg/den (91) Časté než. příhody vedoucí k úpravám dávky, nebo přerušení léčby byly rash, artralgie, odchylky jaterních testů (GGT zvýšení), a fotosensitivita 4 pacienti předčasně ukončili léčbu pro: Okluzi retinální Žloutenku, zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi, slabost, AST, ALT Delírium Celulitida

Doba do incidence prvního cuSCC/KA Medián 5 10 15 20 25 30 35 40 Doba na vemurafenibu (týdny) Medián doby 8 týdnů (2–36) Medián počtu cuSCC/KA na pacienta 1 (rozmezí 1 až 7) Každá tečka představuje týdny do rozvoje první léze cuSCC/KA cuSCC=kožní dlaždicobuněčný karcinom KA= keratoakantom

Shrnutí BRIM 2 splnila primární cíl s 53% ORR a 95% intervalem spolehlivosti, který vylučuje 20% ORR Profil toxicity při dávkování 960 mg 2xdenně je zvládnutelný, s většinou než. příhod řešitelných modifikací dávky nebo přerušením léčby Delší doba sledování v této studii dokládá přínos v celkovém přežití (OS) ve studii BRIM 3 (LBA#4, Chapman et al) BRIM 2 a BRIM 3 společně prokazují, že vemurafenib je účinným prostředkem v léčbě pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAFV600