Kdy přejít na inzulín v terapii DM II. typu ? Který inzulín ? Ronan Roussel, Centre Hospitalo-Universitaire Bichat, Paris, France

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes study Poznatky získané z UKPDS : lepší kontrola diabetu je spojena s menšími komplikacemi UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes study Redukce rizika* Pro každé 1% méně HBA1C 1% -21% Úmrtí spojená s DM -14% Infarkt myokardu Mikrovaskulární komplikace -37% Arteriopatie -43% *p<0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Přirozený vývoj diabetu Pre-diabetes Počínající diabetes Pokročilý diabetes Inzulinorezistence PAD Sekrece inzulinu Inzulín + Postprandiální G G na lačno Trvalé účinky ?

Dříve ? Riziko komplikací v UKPDS ve vztahu ke glykemii na počátku onemocnění UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes study Colagiuri S, UKPDS 61, Diabetes Care, 2002

Dříve ? Colagiuri S, UKPDS 61, Diabetes Care, 2002

Dříve ?

Kde se nacházíme ? Francouzská data (ENTRED 2000-2003) Suma Typ 2 Typ 1 Chybí 8% 3% ≤ 6,5 % 27% 28% 10% 6,6 - 7 % 15% 12% 7,1 - 8 % 25% 36% 8,1 - 10 % 21% 20% 34% > 10 % 4% 5%

Poslední HbA1c před přechodem na následující etapu Rychleji ? Bojovat proti netečnosti v klinické praxi “Failure to Advance Therapy When Required” Poslední HbA1c před přechodem na následující etapu 10 9.6% HbA1C při poslední návštěvě (%) 9.1% 9 8.6% 8.8% 8 ADA Goal 7 Sulfamides Combinaison Diète/Exercice Metformine 2.5 Years 2.9 Years 2.2 Years 2.8 Years Brown JB et al. Diabetes Care. 2004 UK : 2500 diabetiků typ II, 2 PAD v max dávce, HbA1c > 8% : během 1 roku 20% na inzulínu, během 5 let, 50%. (>9% : během 4 let 50%) Rubino A et al. Diabet Med. 2007.

Doporučení EASD/ADA srpen 2006

Nový poznatek : vstupní HbA1c Mít na paměti redukci HbA1c , kterou můžeme očekávat HbA1c zvýšený (8,5%...) : zvážit inzulín

Doporučení EASD/ADA srpen 2006 A1C>8,5%

Proč jen tak málo pacientů dosahuje cílové hodnoty ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik Neschopné zastavit vývoj onemocnění Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

Prohlubování tíže diabetu je naprogramované 9 8 7 6 200 180 160 140 120 100 Median FPG (mg/dL) Median HbA1c (%) 0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15 Time from randomization (y) Time from randomization (y) Patients followed for 10 years All patients assigned to regimen Conventional Glibenclamide (glyburide) Conventional Glibenclamide Chlorpropamide Insulin Chlorpropamide Insulin UKPDS Group, Lancet. 1998,352:837-853

Toto prohlubování je důsledkem zániku b buněk Bez nadváhy Nadváha 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Sulphonylurea Sulphonylurea Beta-cell function (%) Beta-cell function (%) Metformin Conventional Conventional 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Time from randomisation (years) UKPDS Group 16. Diabetes 1995;44:1249–58

Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik Neschopné zastavit vývoj onemocnění Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

Maximální efekt ve vztahu k HbA1c Akarbóza Nateglinid Sitagliptin Rosiglitazon Pioglitazon Repaglinid Glimepirid Glipizid GITS Metformin Inzulín -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Snížení HbA1C (%) Precose [PI]. West Haven, Conn: Bayer; 2003; Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611; Garber AJ et al. Am J Med. 1997;102:491-497; Goldberg RB et al. Diabetes Care. 1996;19:849-856; Hanefeld M et al. Diabetes Care. 2000;23:202-207; Lebovitz HE et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:280-288; Simonson DC et al. Diabetes Care. 1997;20:597-606; Wolfenbuttel BH, van Haeften TW. Drugs. 1995;50:263-288.

Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik Neschopné zastavit vývoj onemocnění Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik Neschopné zastavit vývoj onemocnění Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

Inzulinoterapie – jaké překážky ? Strach z injekcí Inzulín = to je konec = komplikace Inzulín = to je napořád Inzulín = přírůstek hmotnosti Inzulín = hypoglykémie

Inzulinoterapie – jaké překážky ? Strach z injekcí Inzulín = to je konec = komplikace Inzulín = to je napořád Inzulín = přírůstek hmotnosti Inzulín = hypoglykémie EDUKACE, PŘEDVÍDÁNÍ

Inzulín : přírůstek hmotnosti Larger, Diabetes Care, 2001

Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik Neschopné zastavit vývoj onemocnění Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

Inzulín i když je jednou předepsaný, je poddávkovaný Mean HbA1c in patients beginning insulin therapy in the UK 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 n = 1790 HbA1c (%) 9.8 n = 774 8.4 Starting insulin 6 months post-insulin Smith et al. Diabetes UK conference, 2006

Bazální inzulín Obvyklá první etapa Pokračovat v PAD s přidáním bazálního inzulínu s cílem ovlivnit glykemii na lačno HbA1c se dá obvykle vrátit do cílových hodnot ( pokud>9%) Jednoduché a bezpečné : Algorytmy zvýšení dávek jsou vhodné pro většinu pacientů, rizika hypoglykémií jsou omezená Doporučení ADA a EASD : “I když lze použít 3 PAD, zavedení a intenzifikace inzulinoterapie je vhodnější vzhledem k učinnosti ve vztahu k ceně”

Ke zvýšení HbA1c přispívá více glykemie na lačno než postprandiální Contribution (%) 1 2 3 4 5 A1C Quintile PPG = postprandial glucose. Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.

Ke zvýšení HbA1c přispívá více glykemie na lačno než postprandiální Contribution (%) 1 2 3 4 5 A1C Quintile ALE NEZAPOMENOUT : Pokud je inciálně zvýšen HbA1c, jde také o nedostatek prandiálního inzulínu a bude třeba jej urychleně substituovat

BAZÁLNÍ INZULÍN: CESTA JEN TAK NEKONČÍ… Při prohlubující se inzulinopenii,prandiální potřeby inzulínu nejsou pokryty ( pokud nebudeme naddávkovat bazální inzulín ke kompenzaci prandiálního deficitu : málo uspokojivé ) Kontrolovat večerní glykemii tak aby nedocházelo ke korekčnímu mechanismu večerní postprandiální hyperglykémie Pokud je inicální HbA1c hodně zvýšen ( 9, 10%...), bazální inzulinoterapie bude téměř vždy neúspěšná : pozor na snahu vyjednat si inzulín v jedné denní injekci

Všechny teoretické možnosti k zahájení inzulinoterapie Bazální inzulín inzulín NPH (na noc ) inzulín detemir (1 x, často 2x/d) inzulín glargine (1x/d) Premix 70/30 NPH inzulín / inzulín běžný 50/50 NPL inzulín / lispro 70/30 NPA inzulín / aspart 75/25 NPL inzulín / lispro ADA/EASD “Premixované inzulíny nejsou doporučované při titraci dávky ” 4-T studie : inzulíny bazální nejsou lepší než pre-mixy Analogové premixy

Treat-to-Target Trial: PAD + Glargin nebo NPH na noc (n=756) : výsledky *In both groups, FPG decreased from 194 or 198 mg/dL to 117 or 130 mg/dL, respectively, by study end, and A1C decreased from 8.6% to 6.9% by 18 weeks. Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial: Časy hypoglykémií Hypoglykémie v čase Basal insulin Insulin glargine 350 * * NPH insulin 300 * 250 * Hypoglycemia Episodes (PG 72 mg/dL) 200 * * * 150 100 50 B L D 20:00 22:00 24:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 Time *P <.05 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Doporučení pro PL – kdy přejít na inzulín v terapii DM? - Když je pacient připravený a edukovaný Když HbA1c přesahuje trvale 7% A1C>8,5%

Který inzulín použít?

Treat-to-Target Trial: PAD+ Glargin nebo NPH na noc (n=756) : výsledky *In both groups, FPG decreased from 194 or 198 mg/dL to 117 or 130 mg/dL, respectively, by study end, and A1C decreased from 8.6% to 6.9% by 18 weeks. Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial: Časy hypoglykémií Hypoglykémie v čase Basal insulin Insulin glargine 350 * * NPH insulin 300 * 250 * Hypoglycemia Episodes (PG 72 mg/dL) 200 * * * 150 100 50 B L D 20:00 22:00 24:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 Time *P <.05 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Detemir nebo glargin ? Studie face to face Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

Výsledky Účinnost Parametr Detemir Glargin HbA1C Průměrné dávky 7.16% 7.12% Průměrné dávky inzulínu 0.78 U/kg (0.02-3.96) Total (1xd & 2xd) 0.44 IU/kg 0.52 U/kg (0.02-1.98) 1xd (45% pac) 1 U/kg (0.14-3.96) 2xd (55% pac) % měření 79% 87% G na lačno (mmol/l) 7.14 6.98 Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

Výsledky Tolerance Příhody Detemir 1xd -2xd Glargin 1xd Hypoglykémie/ pacient-rok 5.8 6.2 Hypoglykémie noční / pacient-rok 1.3 Významné příhody / Celkový počet příhod (Vyžadující lékařskou asistenci) Noční hypoglykemie / Celkový počet příhod 9 5 8 4 % Pacientů s přerušením th pro NÚ N (%) 23 (7.9) 11 (3.85) Potíže s místem vpichů % ( pts) 4,5 (13) 1,4 (4) Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

Výsledky Tolerance : hmotnost Příhody Detemir 1xd N=104 2xd N=126 1xd & 2xd N=230 Glargin N=252 Diff (95% CI) Hmotnost ∆ (kg) 2.3 3.7 3.0 3.9 -0.91 (-1.62, -0.20) P<0,012 Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

Subkutánní injekce inzulínu: tvorba depa

Relativní difúze monomerů, dimerů, a hexamerů Inzulín je skladován v pankreatu jako hexamer, ale fyziologicky je účinný jen v monomerické formě.

Interval vstřebávání jídla Prandiální inzulín : Rychlá analoga (Lispro, Aspart, Glulisin) vs Běžné inzulíny Rychlá analoga 10 Interval vstřebávání jídla 8 Běžný inzulín 6 Účinnost inzulínu 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hodiny D’après Howey DC et al. Diabetes. 1994;43:396-402.

Výhody rychlých analog Rychlý účinek—méně hypoglykemií mezi jídly, není třeba svačiny Flexibilní časy jídel Pravidelnější Denní aktualizace dávky Různá místa vpichu S velkými dávkami Glulisin lehce rychlejší v nástupu účinku ( ve srovnání s lisprem) u obézních Adapted from Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-183. Becker RHA et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113:435-443. *Heise T et al. Diabetes. 2005;54(suppl 1):A145. Adapted from Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-183. Becker RHA et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113:435-443. *Heise T et al. Diabetes. 2005;54(suppl 1):A145.

HbA1c <7.0%, G na lačno < 6,0 mmol/l Na cestě basal-bolus Glargin, nebo NPH na noc Týdenní titrace na základě G lač Všechna PAD pokračují KROK 1 Nad cílovou hodnotou Přidat inzulín HLAVNÍ JÍDLO KROK 2 KROK 3 Nad cílem Přidat inzulín 3 .JÍDLO KROK 4 Nad cílovou hodnotou HbA1C >7.0% G lč > 6 mmol/l Přidat inzulín DRUHÉ NEJVÝZNAMNĚJŠÍ JÍDLO Nad cílovou hodnotou HbA1c <7.0%, G na lačno < 6,0 mmol/l Dle Karl DM. Curr Diab Rep. 2004;5:352-357.

Studie OPAL Prospektivní, randomiizovaná, multicentrická, 316 pacientů pacienti s DM II na glarginu a PAD, HbA1c > 6,5%, ale G na lačno < 6,6 mmol/l intervence : - titrační přidání rychlého inzulinového analoga (glulisin) k jídlu – snídaně nebo oběd (2 randomisované skupiny) - iniciálně 5 jednotek, pak titrace k dosažení G postprandiální 2h < 7,4 mmol/l po 6 měsících, HbA1c : 6,99 +/- 0,08 %, vs 7,32 +/- 0,07 % při zahájení , p<0,0001 Podobná redukce u obou skupin Hypoglykémie podobné u obou skupin ( prům. 3/pacienta-rok) Dle Lankitsch, ADA june 2007

Studie OPAL Prospektivní, randomiizovaná, multicentrická, 316 pacientů Stratification Screening 1–3 weeks Main meal Dinner Lunch Breakfast Titration target values: 2h-pp blood glucose: 135 mg/dL, FBG: 100 mg/dL Treatment 24 weeks Follow up 1 week Main meal group Insulin glargine + OAD + once-daily insulin glulisine Breakfast group Insulin glargine + OAD + once-daily insulin glulisine Randomization Insulin glargine + OAD (6.5< HbA1c ≤9.0% FBG ≤120 mg/dL) Pre-screening 1–2 weeks 2h-pp=2-hour postprandial FBG=fasting blood glucose; OAD=oral antidiabetic drug

HbA1c (%) Studie OPAL : HbA1c Breakfast group Main meal group Baseline 7.4 7.35 Breakfast group 7.29 7.3 Main meal group 7.2 7.1 HbA1c (%) 7.03 7.0 6.94 6.9 6.8 6.7 Baseline Endpoint Calculated for the per-protocol analysis set (N=316)

Events per patient-year Studie OPAL : Hypoglykémie p=0.70 6 5.34 Breakfast group 5 4.76 p=0.31 Main meal group 4 3.69 p=0.97 Events per patient-year 3 2.72 2.55 2.58 p=0.18 2 p=0.27 1 0.52 0.27 0.01 0.03 Overall hypoglycemic events Confirmed hypoglycemia† Confirmed symptomatic hypoglycemia† Confirmed nocturnal hypoglycemia† Severe hypoglycemia *Calculated for the safety analysis set (N=393); †blood glucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)

Závěry Zařadit inzulín mezi ostatní postupy v terapeutickém žebříčku možné terapie bez ztráty času Je to nevyhnutelné, je tedy dobré na to pacienta včas připravit Výhodnější je začít bazální inzulinoterapií v první etapě s vědomím , že přechod na rychle působící inzulíny přijde velmi pravděpodobně ve středně dobém horizontu Raději glargin nebo levemir pokud je obava z nočních hypoglykemií Rychlá analoga k jednomu nebo více jídlům, progresivně, pragmaticky dle glykemického profilu