Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Konfirmační analýza celkového přežití ve studii CLEOPATRA: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III s pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem v první linii léčby nemocných s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu Sandra M. Swain, 1 Sung-Bae Kim, 2 Javier Cortés, 3 Jungsil Ro, 4 Vladimir Semiglazov, 5 Mario Campone, 6 Eva Ciruelos, 7 Jean-Marc Ferrero, 8 Andreas Schneeweiss, 9 Adam Knott, 10 Emma Clark, 10 Graham Ross, 10 Mark C. Benyunes, 11 and José Baselga 12 1 Washington Cancer Institute, MedStar Washington Hospital Center, Washington, DC; 2 Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; 3 Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; 4 Center for Breast Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; 5 NN Petrov Research Institute of Oncology, St Petersburg, Russia; 6 Institut de Cancérologie de l’OUEST, Centre René Gauducheau, Saint Herblain-Nantes, France; 7 University Hospital 12 de Octubre, Medical Oncology Department, Madrid, Spain; 8 Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 9 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Genentech, South San Francisco, CA; 12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, New York, NY Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru)

Úvod Primární analýza nezávisle hodnoceného přežití bez progrese ve studii CLEOPATRA (data ke květnu 2011) Prokázala významné zlepšení při léčbě kombinací pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel ve srovnání s placebem plus trastuzumabem plus docetaxelem. 1 – Střední přežití bez progrese bylo prodlouženo o 6,1měsíce z 12,4 měsíce v rameni s placebem na 18,5 měsíce v rameni s pertuzumabem (poměr rizik =0,62; 95% 0,51−0,75; p<0,0001). Incidence nežádoucích příhod byla celkově vyrovnaná; incidence průjmu, kožní toxicity (rash a suchost kůže), zánětu sliznic, febrilní neutropenie byly vyšší v rameni s pertuzumabem. 1 Průběžná analýza celkové přežití provedená v době nezávislé analýzy přežití bez progrese vykázala siný trend ve prospěch ramene s pertuzumabem plus trastuzumabem plus docetaxelem (poměr rizik =0,64; 95% interval spolehlivosti 0,47−0,88); nicméně výsledky nebyl a konečné. 1 Na žádost regulatorních orgánů byla provedena druhá průběžná analýza celkového přežití po dalším roce sledování. Zde prezentujeme výsledky této druhé průběžné analýzy, což jsou konfirmací a konečné výsledky celkového přežití ve studii CLEOPATRA. 1. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) METODY

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Schéma studie CLEOPATRA Pacientky s HER2-pozitivním (centrálně potvrzeným) metastatickým karcinomem prsu (N=808) Placebo + trastuzumab 1:1 Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti a předchozí léčby (neo/adjuvantní chemoterapie podána vs nepodána) Docetaxel Doporučeno ≥6 cyklů n=406 n=402 Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel Doporučeno ≥6 cyklů Progrese

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Schéma studie a léčba pacientky byla léčeny pertuzumabem/placebem a trastuzumabem do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Bylo doporučeno nejméně 6 cyklů docetaxelu; méně cyklů bylo povoleno v případě progrese nebo nepřijatelné toxicity, více cyklů dle rozhodnutí řešitele. Léky byly podávány nitrožilně v třítýdenních intervalech. – Pertuzumab/placebo: úvodní dávka 840 mg a dále 420 mg. – Trastuzumab: úvodní dávka 8 mg/kg a dále 6 mg/kg. – Docetaxel: 75 mg/m 2, při toleranci možné zvýšení na 100 mg/m 2. Při toxicitě redukce na 55 mg/m 2.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Klíčová vstupní kritéria Centrálně potvrzený HER2-pozitivní (IHC 3+ a/nebo FISH-pozitivní) lokálně rekurentní, neresekabilní nebo metastatický karcinom prsu. Měřitelné a/nebo neměřitelné onemocnění. Předchozí (neo)adjuvantní zahrnující trastuzumab byla povolena. Ne více než jeden režim hormonální léčby pro metastatický karcinom prsu před randomizací. Interval bez nemoci ≥12 měsíců. Ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) ≥50%. Bez anamnézy městnavého srdečního selhávání nebo poklesu LVEF na <50% během předchozí adjuvantní léčby trastuzumabem.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Cíle studie Primární cíl – Nezávisle hodnocené přežití bez progrese Sekundární cíle zahrnovaly – Celkové přežití – Přežití bez progrese hodnocené řešiteli – Bezpečnost

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Hodnocení přežití Informace o přežití byly získávány každých 18 týdnů (±1 týden) do úmrtí, ztráty ze sledování, odvolání souhlasu nebo ukončení studie sponzorem. Těsně před daty hodnocení přežití byly všechny pacientky kontaktovány pro potvrzení přežití.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Statistické předpoklady Konečná analýza přežitá byla plánována při 385 úmrtích, při tomto poštu měla studie 80% sílu k detekci 33% zlepšení celkového přežití v rameni s pertuzumabem (poměr rizik =0,75). Druhá průběžná analýza celkového přežití s daty ke květnu 2012 byla provedena 1 rok po první průběžné analýze. Pacientky přežívající nebo ztracené byly cenzurovaný k poslednímu známému datu, kdy žily. Aby byla možná formální statistická interpretace druhé průběžné analýzy celkového přežití, aniž by hrozila chyba typu I, byl doplněn protokol studie a statistický plán s specifikaci „Lan-DeMets α- spending“ funkce s O’Brien-Flemingovou hranicí statistické významnosti.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) VÝSLEDKY

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Konfirmační analýza celkového přežití Při druhé průběžné analýze celkového přežití byla překročena O’Brien-Flemingova hranice statistické významnosti, výsledek je proto opovažován za statisticky významný. Tato analýza byla provedena po 267 úmrtích, což je 69% příhod dle protokolu potřebných pro konečnou analýzu. Střední doba sledovány byla v obozu ramenech 30 měsíců.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Konfirmační analýza celkového přežití Hranice statistické významnosti při druhé průběžné analýze celkového přežití byla stanovena na p≤0,0138 D, docetaxel; T, trastuzumab Počet v riziku 0Pertuzumab + T + D 0Placebo + T + D Doba (měsíce) Celkové přežití (%) % 94% 1 rok 2 roky 69% 81% 3 roky 66% 50% Pertuzumab + T + D: 113 příhod, medián nedosažen Placebo + T + D: 154 příhod; medián 37,6 měsíce Poměr rizik =0,66 95% interval spolehlivosti 0,52−0,84 p=0,0008

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Celkové přežití v podskupinách 8080,660,52‒0, ,660,47‒0, ,660,46‒0, ,720,48‒1, ,680,36‒1, ,550,31‒0, ,640,41‒1, ,700,53‒0, ,510,27‒0, ,660,52‒0,85 190,720,15‒3, ,700,51‒0,95 300,520,14‒1, ,660,43‒1,03 370,290,06‒1, ,570,44‒0, ,420,71‒2, ,730,50‒1, ,570,41‒0, ,660,51‒0, ,670,52‒0,86 nPoměr 95% interval rizik spolehlivosti Všechy pacientky Ne Ano Evropa Severní Amerika Jižní amerika Asie <65 let ≥65 let <75 let ≥75 let Bílá Černá Asijská Jiná Viscerální Non-viscerální Pozitivní Negativní IHC 3+ FISH-pozitivní 01 Stav ER/PgR Typ nemoci Rasa Věk Oblast Stav HER2 Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie 2345 Ve prospěch placeba Ve prospěch pertuzumabu

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Analýza celkového přežití v podskupinách Analýza celkového přežití v předem definovaných podskupinách ukázala na konzistentní benefit při léčbě pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem ve všech podskupinách s výjimkou jedné. Byla provedena explorativní analýza podskupiny nemocných dříve léčených v (neo)adjuvanci trastuzumabem (88 pacientek). Byl zjištěn poměr rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti 0,30−1,55), což ukazuje na benefit přežití v této podskupině

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (hodnocení řešiteli) Ke dni hodnocení bylo zaznamenáno 296 (72,9 % pacientek) příhod pro hodnocení přežití bez progrese v rameni s placebem a 257 (63,9 %) v rameni s pertuzumabem. Toto hodnocení řešiteli je pouze explorativní. – Výsledky této aktualizované analýza přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli jsou konzistentní s výsledky primární analýzy přežití bez progrese.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Aktualizované, řešiteli hodnocené přežití bez progrese D, docetaxel; T, trastuzumab Doba (měsíce) Přežití bez progrese (%) Pertuzumab + T + D: medián 18,7 měsíce Placebo + T + D: medián 12,4 měsíce Poměr rizik =0,69 95% interval spolehlivosti 0,58−0,81 ∆=6,3 měsíce Počet v riziku Pertuzumab + T + D Placebo + T + D

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Aktualizované řešiteli hodnocené přežití bez progrese v podskupinách Aktualizovaná analýza přežití bez progrese byla provedena v podskupinách předem definovaných dle vstupních charakteristik. Benefit při léčbě režimem s pertuzumabem byl zachován ve všech podskupinách.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Aktualizované řešiteli hodnocené přežití bez progrese v podskupinách 8080,690,58‒0, ,670,54‒0, ,700,55‒0, ,700,53‒0, ,600,40‒0, ,540,34‒0, ,810,60‒1, ,720,60‒0, ,490,31‒0, ,690,59‒0,82 190,620,16‒2, ,650,52‒0,80 300,500,16‒1, ,810,60‒1,10 370,470,20‒1, ,630,53‒0, ,890,61‒1, ,760,60‒0, ,620,49‒0, ,660,55‒0, ,700,59‒0, nPoměr 95% interval rizik spolehlivosti Všechy pacientky Ne Ano Evropa Severní Amerika Jižní amerika Asie <65 let ≥65 let <75 let ≥75 let Bílá Černá Asijská Jiná Viscerální Non-viscerální Pozitivní Negativní FISH-pozitivní Stav ER/PgR Typ nemoci Rasa Věk Oblast Stav HER2 Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie Ve prospěch placeba Ve prospěch pertuzumabu IHC 3+

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Následná léčba karcinomu prsu Po ukončení léčby ve studii byla dále léčeno více pacientek v rameni s placebem než v rameni s pertuzumabem. Ve skupinách pacientek dále léčených byla následná léčba celkově vyrovnaná. Před odslepením studie nebyla povolena následná léčba pertuzumabem.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Léčba karcinomu prsu po ukončení léčby ve studii u pacientek s ukončenou léčbou n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n=338) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n=298) Jakákoli260 (76,9)225 (75,5) Pacientky s následnou léčbou n=260n=225 Jakákoli anti-HER2 léčba178 (68,5)160 (71,1) Trastuzumab104 (40,0)106 (47,1) Lapatinib114 (43,8)93 (41,3) Trastuzumab emtansin26 (10,0)21 (9,3) Kapecitabin140 (53,8)113 (50,2) Vinorelbin70 (26,9)51 (22,7) Cyklofosfamid43 (16,5)30 (13,3) Doxorubicin46 (17,7)29 (12,9) Paklitaxel32 (12,3)21 (9,3) Docetaxel11 (4,2)13 (5,8)

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Expozice léčbě ve studii Střední doba léčby byla delší u pacientek v rameni s pertuzumabem než u pacientek v rameni s placebem, což je konzistentní s delším přežitím bez progrese při léčbě pertuzumabem. Expozice docetaxelu byla v obou ramenech podobná.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n=396) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n=408) Léčba ve studii Střední počet cyklů (rozptyl) Střední doba léčby, měsíce 15 (1−62) 11,4 24 (1−66) 17,4 Docetaxel Střední počet cyklů (rozptyl) Střední dávková intenzita, mg/m 2 /týden Zvýšení dávky na 100 mg/m 2, n (%) Snížení dávky na <75 mg/m 2, n (%) Cykly odložené, přerušené, ukončené, nebo se sníženou rychlostí infuze (%) 8 (1−41) 24,8 60 (15,2) 90 (22,7) 12,1 8 (1−42) 24,6 49 (12,0) 104 (25,5) 13,1 Expozice léčbě ve studii

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Nežádoucí příhody Celkově byly nežádoucí příhody hlášené při primární analýze a při této druhé průběžné analýze přežití podobné a při delší době sledování nebyly zjištěny nové poznatky o bezpečnosti. U pacientek v rameni s pertuzumabem byla zjištěna celkově nejméně o 5 % vyšší incidence průjmu, kožní toxicity (rash a suchost kůže), zánětu sliznic a febrilní neutropenie (všechny stupně). G-CSF byl použit k léčbě nežádoucích příhod u 26,4 % pacientek v rameni s placebem a u 28,1 % pacientek v rameni s pertuzumabem. Celkový počet nežádoucích příhod (všech stupňů) byl vyšší v rameni s pertuzumabem než v rameni s placebem (10475 versus 8927). Při přepočtu nežádoucích příhod na délku léčby byla četnost příhod na 1 roky léčby mírně nižší v rameni s pertuzumabem (16,9 versus 18,7). G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Nežádoucí příhody (všech stupňů) s incidencí ≥25% nebo s rozdílem mezi rameny ≥5% Zvýrazněny jsou nežádoucí příhody s incidencí o ≥5% vyšší n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n=396) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n=408) Průjem191 (48,2)278 (68,1) Alopecie240 (60,6)248 (60,8) Neutropenie197 (49,7)216 (52,9) Nauzea168 (42,4)179 (43,9) Únava148 (37,4)155 (38,0) Rash95 (24,0)149 (36,5) Pokles chuti k jídlu105 (26,5)121 (29,7) Zánět sliznic79 (19,9)112 (27,5) Astenie121 (30,6)110 (27,0) Zvracení97 (24,5)104 (25,5) Periferní otoky122 (30,8)101 (24,8) Pruritus40 (10,1)68 (16,7) Zácpa101 (25,5)63 (15,4) Febrilní neutropenie30 (7,6)56 (13,7) Suchá kůže23 (5,8)44 (10,8)

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Nežádoucí příhody stupně ≥3 Incidence neutropenie, febrilní neutropenie a průjmu stupně ≥3 byla v rameni s pertuzumabem nejméně o 2 %vyšší než v rameni s placebem

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Nežádoucí příhody stupně ≥3 (incidence ≥5%) n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n=396) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n=408) Neutropenie182 (46,0)200 (49,0) Febrilní neutropenie30 (7,6)56 (13,7) Leukopenie59 (14,9)50 (12,3) Průjem20 (5,1)37 (9,1)

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Pertuzumab + T + D Incidence febrilní neutropenie a průjmu v jednotlivých cyklech Počet pacientek s febrilní neutropenií a průjem se významně snožoval se zvyšujícím se počtem cyklů. V obou ramenech byl střední počet cyklů docetaxelu 8, po ukončení léčby docetaxelem nebyl zaznamenán žádný další případ febrilní neutropenie. D, docetaxel; T, trastuzumab Pacientky s ≥1 epizodou (%) Febrilní neutropenie Placebo + T + D Průjem Cyklus

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Kardiální nežádoucí příhody Léčba pertuzumabem plus trastuzumabem plus docetaxelem nevedla k vyšší incidenci kardiálních nežádoucích příhod, zejména systolické dysfunkce levé komory, ve srovnání s placebem plus trastuzumabem plus docetaxelem.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Kardiální nežádoucí příhody * Pacientky s hodnocením po zařazení do studie n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel Data kKvěten 2011 (n=397) Květen 2012 (n=396) Květen 2011 (n=407) Květen 2012 (n=408) Systolická dysfunkce levé komory (všechny stupně) 33 (8,3)34 (8,6)18 (4,4)22 (5,4) Symptomatická systolická dysfunkce levé komory 7 (1,8) 4 (1,0)5 (1,2) Pokles ejekční frakce levé srdeční komory na <50% a o ≥10 bodů* 25/379 (6,6)28/378 (7,4)15/393 (3,8)18/394 (4,6) Úprava ejekční frakce levé srdeční komory na ≥50%* 18/25 (72,0)25/28 (89,3)13/15 (86,7)16/18 (88,9)

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Příčiny úmrtí V populaci pro hodnocení bezpečnosti souvisela většina úmrtí s progresí nemoci. Podobný počet pacientek zemřel v důsledku nežádoucích příhod s febrilní neutropenií jako nejčastější příčinou.

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Příčiny úmrtí v populaci pro hodnocení bezpečnosti Součet příčin úmrtí je vyšší než celkový počet úmrtí, protože jsou uvedeny primární a bezprostřední (pokud byly hlášeny) příčiny úmrtí n/N (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n=396) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n=408) Celkem152 (38,4)113 (27,7) Progrese nemoci136 (34,3)100 (24,5) Febrilní neutropenie nebo infekce 5 (1,3)5 (1,2) Jiné nebo neznámé příčiny 13 (3,3)11 (2,7)

Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru) Závěry Studie CLEOPATRA při druhé průběžné analýze prokázala statisticky významné a klinicky smysluplné prodloužení celkového přežití pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu při první linii léčby režimem pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel. Tato analýza tedy potvrzuje benefit celkového přežití a je konzistentní s výsledky první průběžné analýzy celkového přežití a rovněž s primární analýzou nezávisle hodnoceného přežití bez progrese. 1 Ukazuje na dlouhodobý efekt léčby kombinací pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel. – V době hodnocení žilo a pokračovalo v léčbě 68 pacientek v rameni s placebem a 104 v rameni s pertuzumabem. – Vzhledem k pozorovanému benefitu přežití byla dosud léčeným pacientkám v rameni s placebem nabídnuta léčba pertuzumabem. – Konečná analýza celkového přežití je závislá na počtu příhod a bude provedena po dosažení 385 úmrtí. tato analýza bude pouze explorativní. Ve srovnání s primární analýzou nebyly při delším sledovaní pozorovány nové bezpečnostní signály. – V tomto okamžiku nejsou známky kumulativní nebo pozdní toxicity pertuzumabu Tyto výsledky ukazují, že kombinovaná blokáda HER2 a chemoterapie za použití pertuzumabu plus trastuzumabu plus docetaxelu může být považována za nový standard první linie léčby pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu 1. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19