Imunopatologické reakce

Imunitní reakce – za určitých okolností – poškození organismu = IMUNOPATOLOGICKÁ REAKCE Vedlejším důsledkem obranných reakcí proti petogenům Výsledkem neadekvátní reakce na neškodné Ag (hypersensitivita) Výsledkem chybné reakce na vlastní Ag (autoimunita)

Mechanismy účastnící se imunopatologických reakcí jsou v zásadě stejné jako ty, které se uplatňují v reakcích prospěšných (obranných) Příklady: Vazba Ab a aktivace C: opsonizace, lýza mikroorganismů…destrukce vlastních buněk…hemolytická anémie, neutropénie Tvorba IK: eliminace Ag…usazování IK ve tkáních…vaskulitidy, glomerulonefritidy

Vazba Ab: blokování adheze virů…blokování buněčných receptorů…myasthenia gravis Produkce IgE: vypuzení parazitů…alergický zánět…alergická rýma, astma Aktivace Tc: destrukce infikovaných buněk…destrukce neinfikovaných (nebo inf. neškodnými viry)…autoimunitní hepatitida Aktivace Th1+makrofág: obrana proti intracelul. bakteriím…destrukce vlastních tkání…roztroušená skleróza

Na vzniku imunopatologické reakce se účastní mechanismy: Humorální Buněčně zprostředkované Klasické rozdělení – Coombs a Gell: čtyři základní typy I. – IV. Dnes už toto rozdělení zcela nepostihuje všechny známé imunopatologické mechanismy

Rozdělení imunopatologických reakcí (IPR) IPR humorální Založené na Ab IgE, atopie (reakce typu I.) Založené na Ab IgG a IgM (reakce typu II.) Založené na tvorbě imunokomplexů (reakce typu III.) IPR buněčně zprostředkované IPR oddáleného typu (reakce typu IV.) IPR buněčná cytotoxická Reakce na cizí těleso IPR při sepsi (SIRS)

IPR humorální IPR založené na Ab IgE,atopie (reakce typu I.) Nejběžnější IPR, spojeny s tvorbou IgE proti některým Ag (=alergenům) zevního prostředí Alergeny = Ag, které reagují se spec. Ab ve třídě IgE Atopici = lidé, kteří reagují na neškodné Ag tvorbou IgE Atopie = druh přecitlivělosti spojený s tvorbou IgE

Atopické osoby…geneticky podmíněná schopnost vytvářet po expozici alergenu zvýšené množství IgE Tato situace je projevem abnormální imunologické reaktivity, a je určována aktivitou Th2 ly Alergický zánět postihuje různé orgány a tkáně, a podle toho se také pak klinicky projevuje Jediný typ IPR, která se neúčastní při rozvoji autoimunity

Nejčastěji se vyskytující onemocnění Alergická rhinitida, astma, atopický exém, atopická konjunktivitida… V rozvinutých zemích…zvyšující se incidence Změna individuální imunitní reaktivity + genetické faktory Faktory vnějšího prostředí

Genetické faktory – studium jednovaječných dvojčat, rodiče x děti 18 oblastí genomu… 5.chr.: IL-4, 13, 9, 15 6.chr.: mol HLA TNFα – rozvoj astmatu β podjednotka vysokoafinitního receptoru pro IgE

Faktory vnějšího prostředí Prenatální vývoj…Th2, postnatální vyzrávání…Th1 Proces silně ovlivněn expozicí mikrobiálním podnětům Kojení – oddálená expozice potravinovým alergenům Snížená expozice mikrobiálním podnětům umožňuje přetrvávání aktivity Th2 ATB v prvních dvou měsících života…astma Ochranný vliv mikrobiálních podnětů: sourozenci, domácí zvířata, život na venkově

Termín „alergie“ – 1906 – von Pirquet Postupy při aktivní imunizaci dětí – TBC Dříve: živá vakcina Mycobacterium bovis (BCG)…rozvoj Th1 reaktivity…nižší atopická reaktivita ve vyšším věku Termín „alergie“ – 1906 – von Pirquet Dosud neobjasněny některé mechanismy Medicínský problém Ekonomický problém

První setkání s alergenem – sensibilizace Atopie = přecitlivělost časného typu, reakce už za několik minut po kontaktu s alergenem První setkání s alergenem – sensibilizace Reakce obdobné těm, jimiž se odstraňují mnohobuněční paraziti Stimulace spec. klonů Th2….B-ly…plazmat.buňky…tvorba IgE (za účasti IL-4, 5 z Th2) Vazba IgE na žírné buňky a bazofily

Opakované setkání a alergenem Přemostění IgE na buňkách, shlukování receptorů, okamžité uvolnění mediátorů V první fázi histamin a heparin V duhé fázi metabolity kys. arachidonové: prostaglandiny, leukotreiny, tromboxany

Alergická reakce probíhá – v závislosti na vstupu alergenu do organismu: Lokálně: alerg. rýma, konjunktivitida, astma bronchiale, atop. dermatitida Systémově: anafylaktický šok – důsledek masivní degranulace bazofilů a mastocytů, poté, co se do krve sensibilizovaného jedince dostalo větší množství alergenu (PNC, hmyzí jed..) Uvolněné mediátory…zvyšují permeabilitu cév…pokles krevního tlaku…otok plic…multiorgánové selhání.

Reakce na PNC Reakce na β-laktamová ATB = 75% všech reakcí na léky β-laktamová skupina + sérové (buněčné) proteiny…nové Ag epitopy…proti nim IgE Není celoživotní Senzibilizace i kontaminovanou potravou nebo z matky na dítě Ab proti PNC i ve třídě IgG, IgM, nebo imunokomplexová reakce

Léčba alergií Profylaxe – snaha vyhnout se kontaktu s alergenem Farmaka Preparáty blokující receptory pro histamin(antihistaminika) Preparáty inhibující syntézu histaminu (kortikoidy) Preparáty inhibující degranulaci mastocytů (kromoglykát) Alergenová imunoterapie….stimulace konkurenční Th1 odpovědi (tvoří se jiné izotypy Ig)

IPR založené na Ab IgG a IgM (reakce typu II.) Dva typy rekcí, podle mechanismu působení Ab Protilátky cytotoxické (vlastní typ II.) Protilátky blokující nebo stimulační Protilátky cytotoxické ___________________________________ OPAKOVÁNÍ:

NK na svém povrchu dva druhy receptorů Pozitivní (stimulační) Negativní (inhibiční) Stimulační receptory (adhezivní mol.) Rozpoznávají struktury obecně přítomné na všech typech buněk Aktivují NK k cytotoxickému působení FcR CD16 na NK + buňka opsonizovaná IgG ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)

Výsledná reakce NK buněk…stimulační x inhibiční signál Inhibiční receptory Rozpoznávají HLA I.tř Signál inhibuje cytotoxické mechanismy ze stimulačních receptorů Dva typy: C-lektinové Imunoglobulinové (KIR=Killer Inhibitor Receprtors) – ruší signály spuštěné stimulačními receptory Výsledná reakce NK buněk…stimulační x inhibiční signál _______________________________________

Protilátky cytotoxické – typu IgG, IgM Způsobují ADCC (aktivace NK) Aktivují komplement Do této skupiny patří transfúsní reakce (spíše aktivace C) Příčinou jsou přirozené Ab IgM proti Ab erytrocytů, trombocytů nebo leukocytů Ag krevních skupin = oligosacharidy

Skupina O…O Ag (častěji H) Skupina A…O Ag + 1 zbytek N-acetylglukosaminu Skupina B…O Ag + 1 zbytek galaktosy _____________________________ V krvi množství přirozených IgM, vážou oligosachatidy na ery, není ale povolena tvorba Ab proti vlastním Ag, proto sérum jedince Skupiny A…..neobsahuje anti-A Ab, ale obsahuje anti-B Skupiny B…..neobsahuje anti-B Ab, ale obsahuje anti-A Skupiny AB...neobsahuje ani anti-A ani anti-B

Při transferu ery z dárce A do příjemce B Navázání přirozených Ab na ery Aktivace C Lýza ery Tomuto jevu lze zabránit typizací Ag v ABO systému Kromě ABO Ag…řada dalších Ag, proti nim ale nejsou přirozené Ab Hemolytická nemoc novorozence – Ab proti Ag RhD

Cytotoxické Ab se uplatňují také při rozvoji orgánové specifických autoimunit – jsou namířeny proti určité tkáni nebo buněčné linii a poškozují Ery, trombo, granulo…autoimunitní cytopénie Bazální membránu glomerulů…Goodpasteurův sy Komponenty kůže…pemfigus

Protilátky blokující nebo stimulační Jedná se o IPR typu II., kdy Ab neničí cílovou strukturu, ale blokují nebo stimulují její funkci Ab proti membránovému ligandu mohou: Stimulovat fci přirozeného ligandu Ab proti receptoru THS…Graves-Basedowa choroba Soutěží o vazebné místo (blokující efekt) Ab proti vnitřnímu faktoru…perniciózní anémie Ab proti hormonům štítné žlázy…hypotyreóza Ab proti receptoru pro inzulin…forma diabetu

Blokující Ab proti sérovým proteinům Ab proti faktorům krevní srážlivosti…recidivující aborty, záněty žil, hemofilie…antifosfolipidový syndrom Ab proti spermiím…autoimunitní forma mužské neplodnosti

IPR založené na tvorbě imunokomplexů (reakce typu III.) Částečně podobné atopiím, jsou však způsobeny Ab IgG Ab + Ag = imunokomplexy, liší se množstvím, strukturou, velikostí: Menší – lze fagocytovat – vazba na Fc fagocytů Větší – ukládání do tkání- aktivace komplementu – poškozující zánět + přilákané NEU Pokud ve tkáních přetrvává větší množství nefagocytovatelných IK….zánět chronický

Přechodné IK reakce – fyziologický proces odstranění infekčních Ag Vznik velkého množství IK…dostatek Ab…reakce proto vzniká až s určitým odstupem (po podání většího množství Ag) 10 – 14 dní Přechodné IK reakce – fyziologický proces odstranění infekčních Ag Patologické IK reakce, vznikají Dávka Ag je nadměrná Ag v organismu přetrvává (zvl. autoAg)

IK se nejčastěji usazují V ledvinách….glomerulonefritida Na endoteliích…vaskulitida V kloubech (synoviích)…artritida Systémové projevy této IPR- sérová nemoc: nastává po terapeutickém podání většího množství xenogenního antiséra Lokální projevy (na zvířecím modelu)- Arthusova reakce: Senzibilizace zvířete Ag + intradermální vpich Ag..reakce U lidí : farmářské plíce – Ab IgG proti inhalačním Ag (částečky sena, plásně..)

Uplatnění imunokomplexové IPR v autoimunitních onemocněních Systémový lupus erythrematodes…Ag jádro buňky Kryoglobulinémie…IK= normální + patologický Ig Revmatoidní artritida…IK= Ab+Fc na vlastních Ig Sterilní následky infekčních onemocnění – nejčastěji po infekcích chlamydiemi, salmonelami, shigellami… Poststreptokoková glomerulonefritida Karditida s kloubním revmatismem Postinfekční artritida Časově omezené, odezní, autoimunita se zhoršuje

IPR buněčně zprostředkované IPR oddáleného typu (reakce typu IV.) Zánětlivá reakce Th1 + monocyt (makrofág) Přecitlivělost oddáleného typu (DTH = Delayed Type Hypersensitivity) Experimentálně na zvířeti Intradermálně Ag (usmrcené mykobakterie)…Ag specifické Th1 buňky Po několika týdnech tenýž Ag…lokální reakce (tvrdý otok)…projeví se až po 24-72 hod: do místa reakce musí nejprve migrovat Th1(INFγ) a aktivovat makrofágy

Průvodním znakem DTH…tvorba granulomu: Za fyziologických podmínek…obrana proti intracelulárním parazitům, jsou usmrceni aktivovanými makrofágy Pokud se jim to nepodaří…lokální poškození tkání Při dlouhodobé stimulaci…makrofágy..syncytia (= obrovské buňky) Průvodním znakem DTH…tvorba granulomu: Sarkoidóza Granulomatózní vaskulitidy Th1 + INFγ…autimunitní demylelinizační onemocnění (RS) Tuberkulinová reakce

IPR buněčná cytotoxická Reakce podobná DTH, ale Th1 buňky zde aktivují T-lyCD8+ (Tc) T-lyCD8+ za fyziologických podmínek likvidují infikované, nebo nádorově změněné buňky Při IPR se tato reakce kombinuje s DTH Např.: spolupůsobení Th1 + T-lyCD8+ …ničí hepatocyty napadené virem…výsledné poškození jater není způsobeno infekcí, ale touto IPR Autoimunitní tyreoiditida akutní rejekce transplantátu Kontakní dermatitida

Kontaktní dermatitida Chemikálie (fenolové skupiny), léky, kosmetika, kovy(Cr, Ni) Klinicky podobná atopické – ale po vyhojení hypo- nebo hyperpigmentace Objevuje se až po opakované expozici a s časovým odstupem Diagnostika – náplasťové testy – reakce po 48-96 hod

Léčba – odstranění iritující látky …lokálně kortikoidy První kontakt s chemikálií – naváže se na protieny organismu…Th1 a Tc odpvěď Opakovaná aplikace chemikálie…v místě aplikace se hromadí Th1 buňky a makrofágy…rozvoj zánětlivé reakce Léčba – odstranění iritující látky …lokálně kortikoidy

Reakce na cizí těleso Reakce na cizí, neantigenní materiál Podobná typu DTH Větší význam…rozšíření implantátů – kontakt s krví a tkáněmi pacienta Oční čočky, kloubní náhrady, mamální implantáty, šicí materiál, stenty v kardiologii Reakce na implantáty – fyzikálně-chemické vlastnosti: lépe hydrofilní ( negat. povrchový náboj)

V první fázi – adsorpce protienů krevní plazmy na implantát (koagulační faktory, složky komplementu) V druhé fázi – adsorbované proteiny rozpoznány monocyty, makrofágy, trombocyty – nasedají na implantát – aktivují se …splývají v syncytia a produkují IL-1, TNF…lokální nebo systémová reakce Tato IPR zodpovědná za Autoimunity v případě prsních implantátů Profesionální poškození plic (silikóza, azbestózy) – tvorba granulomů, aktivace fibroblastů…plicní fibróza

IPR při sepsi (SIRS) Systémová aktivace monocytů…šokový stav TNF…vasodilatace, zvýšená permeabilita cév, ztráta plazmatické tekutiny. Snížení plazmatického objemu vede k hypotenzi, šokovému stavu, nedokrvenosti orgánů Intravaskulární koagulace (TNF)…krvácení, multiorgánové selhání ____________________________________ Myši bez receptoru pro TNF – razistentní vůči septickému šoku.