Vemurafenib, lék volby u pacientů s metastatickým BRAF V600 mutovaným melanomem Antoni Ribas, MD Professor of Medicine Professor of Surgery Professor of Molecular and Medical Pharmacology Director, Tumor Immunology Program, Jonsson Comprehensive Cancer Center (JCCC) University of California Los Angeles (UCLA) Chair, Melanoma Committee at SWOG

Onkologové věnující se melanomu jsou velmi kreativní lidé, ale žádná z klinických studií v letech 1970 až 2010 neměla vliv na klinickou praxi Celkový počet publikací klinických studií*: 3337 Rok publikace Počet publikací klinických studií Data podle PubMed; vyhledávací kritéria: ‘melanoma clinical trial’

Tvrdá fakta  Po >40 letech pokroků v onkologii a >3000 klinických studií, pouze 2 léky u melanomu prodloužily celkové přežití (OS): Vemurafenib Ipilimumab

Vemurafenib, cílená léčba blokády onkogenního signálu Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9; Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855–67. Růst a přežití nádorové buňky

Ipilimumab a Vemurafenib ve studiích fáze II: 2.linie léčby metastatického melanomu Ipilimumab Fáze 2 Vemurafenib Fáze 2 Počet pacientů Četnost odpovědí5,8%53% Medián celkového přežití 10,2 měsíců15,9 měsíců Fatální toxicita5 pacientů0 pacientů PublikaceO’Day et al Ann Oncol (IF 6.45) Sosman et al N Engl J Med (IF 53.48) O’Day et al. Ann Oncol 2010;21:1712–7; Sosman J, et al. N Engl J Med 2012;366:707–14. IF= impact factor

Ipilimumab: 5,8% četnost odpovědí Změna od zahájení léčby (%) O’Day et al. Ann Oncol 2010;21:1712–7.

Vemurafenib: změny v součtu průměrů lézí Změna průměru cílové léze od zahájení léčby (%) Sosman J, et al. N Engl J Med 2012;366:707–14.

Celkové přežití HR = 0,66 HR = 0,72 HR = 0,37 Hodi S, et al. N Engl J Med 2010;363:711–23; Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16. HR= poměr rizik

Přežití do progrese HR = 0,64 HR = 0,76 HR = 0,26 Hodi S, et al. N Engl J Med 2010;363:711–23; Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16. HR= poměr rizik

Souhrn Pouze 2 léky dokázaly prodloužit celkové přežití u metastatického melanomu ve >3000 klinických studiích  U BRAFV600 mutovaného metastatického melanomu je bez pochyby vemurafenib lepší volbou než ipilimumab Náš seznam studií, kdy „slibný lék“ u melanomu často selhal, klade otázku: Kdo by dal přednost klinické studii před vemurafenibem?

Sekundární rezistence u BRAF inhibitorů Wagle et al., J Clin Oncol 2011;29:3085–96

Mechanizmus rezistence na vemurafenib

Budoucnost léčby metastatického melanomu....je kombinační léčba, Tudíž potřebujeme nové klinické studie a pacienty do studií jako alternativu schváleným lékům

Pacient s BRAF V600 mutací Je prostor pro ipilimumab v 1.linii léčby (tak jak je to registrováno v USA)?  Já si myslím, že “ANO”, avšak nejlépe u malé podskupiny s pomalu rostoucími melanomy (u pacientů s dostatečnou dobou do odpovědi na léčbu)  Zatím nejsou prediktivní biomarkery pro odpověď na léčbu ipilimumabem  Diskuse výhod a nevýhod s pacienty  Vemurafenib je účinný i ve 2.linii léčby!!!

Ff MDX010-20: Ipilimumab +/– gp100 vakcína versus gp100 vakcína

Závěr Téměř všichni pacienti BRAF V600 mutací budou léčeni vemurafenibem (či jiným BRAF inhibitorem ve klinických studiích), avšak ideální sekvence léčby musí být prozkoumána nyní!  Budoucnost (doufejme!) přinese delší PFS, vyšší četnost trvalých kompletních odpovědí, lepší dlouhodobé přežití a hlavně, VYLÉČENÍ!  Kombinace vemurafenibu s ostatními cílenými léky (MEKi a/nebo PI3Ki) nebo ipilimumabem a/nebo PD1-protilátkami se jeví slibně  Nové studie jsou stále potřebné!!!