Proměnlivost organismů = genetická variabilita

Faktory vedoucí k variabilitě organismů Vnitřní proměnlivost genotypu Vnější proměnlivost fenotypu = faktory prostředí

1. Vnitřní proměnlivost genotypu Tvoří se nové kombinace, alely se nemění Děje probíhající při meioze segregace a kombinace alel při tvorbě gamet crossing-ower spojování párových alel při oplození Vznikají nové alely mutace

Mutace genové chromozómové genomové

Genové mutace zasahují pouze geny ztráta nukleotidu příjem nukleotidu záměna nukleotidu projeví se jako změna kodonu  jiná aminokyselina  jiná bílkovina

Chemická modifikace nukleotidů dává vznik mutacím © Espero Publishing, s.r.o.

Choroby způsobené genovými mutacemi hemofilie cystická fibróza albinismus porfyrie fenylketonurie srpkovitá anemie svalová dystrofie daltonismus přechod na aberace

Hemofilie Hemofilie a genová terapie Vrozená porucha srážení krve Projevuje se poruchou schopnosti zástavy většího krvácení, tvorbou rozsáhlých hematomů, krvácením do kloubů a jiných orgánů s možností jejich následného poškození. důsledek chybění faktoru srážení krve (funkčního koagulačního faktoru VIII nebo IX) Hemofilie a genová terapie zpět

Cystická fibróza porušen gen CFTR narušen transport iontů Cl- a Na+ hromadění hlenu v trávicím a dýchacím traktu

Svalová dystrofie Dědičného postižení svalů Pomalá, progresivní degenerace svalových vláken Nejnebezpečnější forma = Duchenneova muskulární dystrofie (Způs. recesivní gen vázaný na chromozom X) Dystrofin

Huntingtonova choroba projevuje se ve středním věku dědičné neurodegenerativní onemocnění mozku obvykle se projevuje záškuby a kroutivými pohyby, abnormálním způsobem chůze a poruchou řeči. Často se projevuje úbytek rozumových schopností, poruchy nálady a chování. nemoc se dědí dominantně, propukne, i pokud je druhá varianta genu v pořádku. Každé dítě postiženého rodiče má 50%ní šanci, že zdědí chorobný gen nebo že onemocnění unikne. může být těžko diagnostikovatelná. Účinná léčba neexistuje, avšak byl vypracován předpovědní test, pomocí něhož lze určit, kdo zdědil patologický gen.

Srpkovitá anemie (Sickle cell anemia) Těžká, dědičná forma hemolytické anemie. Erytrocyty pacientů se za určitých podmínek zkroutí do srpkovité podoby. Dochází k ucpávání kapilár a zvětšení sleziny, která má sníženou funkci. Onemocnění je recesivně dědičné, heterozygoti jsou zdraví, pouze za výjimečných okolností se u nich mohou objevit nějaké potíže. Heterozygoti jsou mnohem odolnější proti malárii, než zdraví jedinci; v oblasti výskytu malárie tvoří heterozygoti až polovinu populace.

Fenylketonurie Föllingova nemoc, fenylketonurická oligofrenie Vrozená porucha metabolismu aminokyseliny fenylalaninu (nelze nasyntetizovat příslušný enzym), který nemůže být přeměněn na tyrosin, a tudíž se odbourává na jiné produkty (kyselina fenylmléčná, fenylpyrohroznová a fenyloctová). To vede k poškozování CNS a následné mentální zaostalosti. Neléčené onemocnění může CNS způsobit těžké defekty. Výskyt je asi 1 / 10000 narozených.

Porfyrie chybí enzym k odbourávání porfyrinů, uvolňujících se z hemu při rozpadu červených krvinek porfyriny se hromadí v kůži a důsledkem je fotosenzitivita mnoho typů podle místa narušení metabolické dráhy

Albinismus skupina genetických onemocnění způsobujících nedostatečné množství pigmentu. Může postihnout jenom oči (okulární = oční albinismus) nebo může postihnout oči, vlasy i pokožku (okulokutánnní albinismus). Většina typů albinismu je dědičná recesivně. Velmi často se věří, že lidé s albinismem mají červené oči. Ve skutečnosti existuje řada typů albinismu, které se liší mezi jiným i množstvím pigmentu v očích. Ačkoliv někteří lidé mají načervenalé nebo fialové oči, většinou mají oči modré. Mohou se vyskytovat také oříškově hnědé nebo zelené oči.

Daltonismus barvoslepost Chybí, nebo je omezena schopnost rozlišit červenou a zelenou barvu.

Chromozomové mutace = aberace mění strukturu chromozomů rozpad chromozomu (fragmentace) zdvojení části chromozomů (duplikace) ztráta části chromozómu (delece) převrácení úseku chromozómu (inverze) připojení části chromozómu na jiný chromozóm (translokace) lze pozorovat mikroskopem člověk – 6% gamet s chromozómovými mutacemi (zygoty hned zaniknou)

Lidské chromozomy

45,X,-X,t(3;11),del(5)(q13q33),der(10)t(X;10),del(10)(q),der(17)t(X;10;17)

Syndrom kočičího křiku Cri du Chat delece p raménka 5. chromozomu Anomálie hrtanu způsobující mňoukavý pláč, mongoloidní oči, měsíčkový obličej, psychomotorická retardace.

DiGeorgeův syndrom delece q raménka 22. chromozomu Truncus arteriosus communis, nevyvinutí thymu, příštitných tělísek, funkční abnormity T lymfocytů.

Genomové mutace mění počet chromozomů (jádro s úplnou chromozómovou sadou je euploidní) Aneuploidie (počet zvýšen či snížen o 1, 2,... 2n+1, 2n-1,…) Ztráta chromozomu Nadbytečný chromozom Př. Downův syndrom, Patauův syndrom Polyploidie (zvýšen či snížen počet chtomozomových sad  triploidie - 3n tetraploidie – 4n atd.

Genomová mutace: vlevo – standardní karyotyp samečka octomilky vpravo – ztráta (hypoploidie) jednoho z chromozomů

Ocún jesenní obsahuje alkaloid kolchicin = vřeténkový jed Ničí mitotické vřeténko při probíhající mitóze Důsledek – zmnožení chromozomových sad → polyploidie

Downův syndrom Mongoloidní vzhled, brachycefalie, rozštěpy rtů a páteře, u 40 % vrozené vady srdce, krátké prsty, hypoplasie a malformace genitálií, malý vzrůst, IQ 25-50.

Patauův syndrom Trisomie 13. chromosomu Mikrocefalie, u 80 % malformace CNS, u 70 % rozštěpy rtů a patra, malformované uši, u 80 % vrozené srdeční vady, polydaktylie, anomalie urogenitálu

Edwardsův syndrom Trisomie 18. chromozomu Protažená týlní část hlavy, mikrostomie, malformované uši, malformace ledvin, u 15 % rozštěpy rtů a patra, u 85 % vrozené vady srdce, u 15 % dextropozice srdce, psychomotorická retardace, jen 10 % dětí přežívá 1. rok života.

Frekvence výskytu početních a strukturních odchylek pohlavních chromosomů a autosomů Pohlavní chromosomy: 47,XYY ♂ 1 : 1 000 46,XX ♂ 1 : 900 45,X/46,Xinv(Y) ♂ 1 : 4 000 45,X/46,XY ♀ 1 : 30 000 45,X a 45,X mozaika ♀ 1 : 2 500 47,XXX ♀ 1 : 800 fraX ♂ 1 : 1 200 fraX ♀ 1 : 2 000 Podle Vogel-Motulsky: Human Genetics, Springer Verlag, Berlin–Heidelberg, 1986.

VZNIK MUTACÍ spontánní 10-5 – 10-6 / pro 1 gen na 1 generaci vznik náhodně (opravný systém buňky je stačí eliminovat) indukované (= uměle vyvolané) – mutageny (činitelé, kteří vyvolávají mutace) fyzikální chemické biologické

Fyzikální mutageny Biologické mutageny vyvolané zářením = radiomutace záření ionizační (RTG) – minimální použití při diagnostice, hlavně pánve s pohlavními orgány záření ultrafialové gama záření Biologické mutageny viry

Chemické mutageny chemomutace léčiva cytostatika herbicidy, insekticidy, fungicidy, pesticidy konzervační prostředky yperit (bojová chemická látka)

2. Faktory proměnlivosti fenotypu = faktory prostředí prostředí umožní rozvoj určitých znaků fenotypové rozdíly znaků = modifikace

většina mutací poškozuje své nositele (= mutanty), mnohé nejsou slučitelné se životem, pouze nepatrná část je výhodná rozšiřuje se spektrum alel v genofondu populace, zvyšuje se přizpůsobivost druhu, vytváří se předpoklad pro evoluci