Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen, The Netherlands

Možnosti první linie léčby nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, data o bevacizumabu

Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: významný benefit ve čtyřech studiích s různými režimy chemoterapie Režim Pacienti (n) Četnost odpovědí (%) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) Střední přežití (OS) (měsíce) IFL + placebo1 IFL + bevacizumab1 411 402 35 45 6,2 10,6* 20,3 15,6* 5-FU/LV + placebo2 5-FU/LV + bevacizumab2 105 104 15 26 5,5 9,2* 12,9 16,6 FOLFOX/CAPOX + placebo3 FOLFOX/CAPOX + bevacizumab3 701 699 38 8,0 9,4* 19,9 21,3 Kapecitabin4 Kapecitabin + bevacizumab4 156 157 30 5,7 8,9* 18,9 *Statisticky významné 1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Kabbinavar, et al. JCO 2005 3Saltz, et al. JCO 2008; 4Tebbutt, et al. JCO 2010

Pravděpodobnost přežití bez progrese Studie NO16966 : FOLFOX/CAPOX + bevacizumab, prodloužené přežití bez progrese (PFS): potvrzení hypotézy 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 FOLFOX/CAPOX + bevacizumab (n=699; 513 příhod) FOLFOX/CAPOX + placebo (n=701; 547 příhod) HR=0,83 (97,5% CI: 0,72–0,95) (ITT) p=0,0023 Pravděpodobnost přežití bez progrese 8,0 9,4 9,4 0 5 10 15 20 25 Doba (měsíce) Saltz, et al. JCO 2008

Otázka 1 Léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapií a bevacizumabem… By měla pokračovat do progrese nebo nepřijatelné toxicity? Může být bezpečně přerušena, aniž je snížena účinnost? Q

Jsou výsledky studie NO16966 neuspokojivé? IFL je v současné době považován za suboptimální režim, kompenzuje to bevacizumab? V Hurwitzově studii (IFL ± bevacizumab) 77 % nemocných ukončilo bevacizumab ≤4 týdny před progresí nebo úmrtím, ve studii 46 % NO169661,2 Časné ukončení léčby bevacizumabem, většinou nikoli v souvislosti s toxicitou specifickou pro bevacizumab, bylo ve studii NO19666 ~3x častější než v Hurwitzově studii1,2 Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu? 1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Saltz, et al. JCO 2008

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – schéma studie CAPOX + bevacizumab (n=239) PD Metastatický kolorektální karcinom Bez předchozí chemoterapie (n=480) R CAPOX + bevacizumab (n=241) Bevacizumab PD Primární cíl: střední přežití bez progrese (PFS) Non-inferioritní schéma: PFS v kontrolním rameni 10 měsíců a HR=1,32 Tabernero, et al. ASCO 2010

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – výsleky CAPOX + bevacizumab (n=239) CAPOX + bevacizumab bevacizumab (n=241) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 10,4 9,7 HR=1,11 Střední přežití (OS) (měsíce) 23,4 21,7 HR=1,04 Střední počet léčebných cyklů, (rozptyl) Celkem Indukční fáze Udržovací fáze 9 (1–37) 6 (1–6) 3 (0–31) 10 (1–53) 4 (0–47) Střední kumulativní dávka oxaliplatiny (mg/m2) 893 646 Záchranná chirurgie (%) R0 operace (%) 11,7 8,8 9,5 5,8 Tabernero, et al. ASCO 2010

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – závěry Autoři lze vyloučit výsledek horší o >3 týdny s rozpětím HR do 1,37 v souvislosti s 10 měsíci v kontrolním rameni lze vyloučit pouze zhoršení o >3,7 měsíce Pokračující léčba oxaliplatinou při neurotoxicitě negativně ovlivnila snášenlivost, což mohlo mít dopad na účinnost v kontrolním rameni Ovlivnění výsledkem u nemocných, kteří nedokončili prvních 6 cyklů indukční léčby? Omezená data z jiných studií, která by potvrzovala účinnost bevacizumabu v monoterapii u metastatického kolorektálního karcinomu

Pravděpodobnost přežití bez progrese Bevacizumab v monoterapii druhé linie u metastatického kolorektálního karcinomu: přežití bez progrese (PFS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 FOLFOX + bevacizumab (n=280) FOLFOX (n=271) Bevacizumab (n=237) FOLFOX + bevacizumab vs FOLFOX: HR=0,61, p<0,0001 Pravděpodobnost přežití bez progrese 2,7 4,7 7,3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Doba (měsíce) Giantonio, et al. JCO 2007

Bevacizumab v udržovací léčbě: probíhající studie CAIRO3 Přežití bez progrese (PFS) 1 Přežití bez progrese (PFS) 2 Sledování Neléčený metastatický kolorektální karcinom (n=635) CAPOX + bevacizumab 6 cyklů CR PR SD CAPOX + bevacizumab R PD PD PD Nevhodný Kapecitabin + bevacizumab

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE Doba do progrese Přežití po první progresi Zahájení léčby bevacizumabem První progrese Úmrtí Tři ramena ve studii: Po první progresi žádná léčba Po první progresi léčba bez bevacizumabu Po první progresi léčba s bevacizumabem prospektivní observační studie, léčba dle volby řešitele Grothey, et al. JCO 2008 13 13

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - výsledky 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem Doba do první progrese podobná ve všech skupinách Pravděpodobnost přežití bez progrese 0 5 10 15 20 25 Doba do první progrese (měsíce) Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem Střední přežití po první progresi bez léčby = 3,6 měsíce bez bevacizumabu = 9,5 měsíce s bevacizumabem = 19,2 měsíce, p<0,001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pravděpodobnost přežití 0 5 10 15 20 25 Přežití po první progresi (měsíce) Grothey, et al. JCO 2008 14 14

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - závěry Data ukazují na benefit z léčby bevacizumabem pokračující i po první progresi nelze vyloučit chybu způsobenou výběrem nemocných ve studii BRiTE Probíhá prospektivní randomizovaná studie na toto téma Studie TML, zařazení 810 pacientů ukončeno v květnu 2010 15 15

Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: závěry Konsistentní benefit přežití bez progrese Měl by být kombinován s chemoterapií Současné otázky: optimální délka léčby? výběr souběžné podávaného cytostatika? hodnota léčby po progresi? porovnání účinnosti s protilátkami proti EGFR?

Možnosti léčby první linie nemocných s kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS: existují preference?

FOLFIRI + cetuximab (n=316) CRYSTAL: FOLFIRI ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFIRI (n=350) FOLFIRI + cetuximab (n=316) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 40 57 <0,0001 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,4 9,9 0,0012 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 20 23,5 0,0094 1Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2Van Cutsem, et al. ECCO/ESMO 2009

FOLFOX + cetuximab (n=61) OPUS: FOLFOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFOX (n=73) FOLFOX + cetuximab (n=61) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 34 57 0,0027 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 7,2 8,3 0,0064 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 18,5 22,8 0,38 1Bokemeyer, et al. JCO 2009; 2Bokemeyer, et al. ECCO/ESMO 2009

COIN: FOLFOX/CAPOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS FOLFOX/CAPOX (n=376) FOLFOX/CAPOX + cetuximab (n=362) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 50 59 0,015 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,6 0,60 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 17,9 17,0 0,68 Maughan, et al. ECCO/ESMO 2009

FOLFOX + panitumumab (n=325) PRIME: FOLFOX ± panitumumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS FOLFOX (n=331) FOLFOX + panitumumab (n=325) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 48 55 0,068 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 8,0 9,6 0,02 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 19,7 23,9 0,07 Douillard, et al. ECCO/ESMO 2009

CAIRO2 study: CAPOX + bevacizumab ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu „Divoký“ typ KRAS CAPOX + bevacizumab (n=156) CAPOX + bevacizumab + cetuximab (n=158) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 50 61 0,06 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 10,6 10,5 0,30 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 22,4 21,8 0,64 Mutace KRAS CAPOX + bevacizumab (n=108) CAPOX + bevacizumab + cetuximab (n=98) p Četnost odpovědí (ORR) (%) 59 46 0,03 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 12,5 8,1 0,003 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 24,9 17,2 Tol, et al. NEJM 2009

Studie CAIRO2: souhrn Přidání cetuximabu k režimu CAPOX + bevacizumab v první linii léčby kolorektálního karcinomu nepřineslo benefit nemocným s „divokým“ typem KRAS u nemocných s mutací KRAS vedlo k významnému zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS) Významně nižší incidence hypertenze v rameni s cetuximabem: negativní interakce mezi cetuximabem a bevacizumabem?

Studie PACCE: souhrn Přidání panitumumabu k režimu s oxaliplatinou nebo irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu u nemocných s “divokým“ typem KRAS vedlo ke zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) u nemocných s “divokým“ typem KRAS předléčených oxaliplatinou vedlo ke zkrácení středního celkového (OS) Zvýšilo toxicitu v rameni s panitumumabem Kohorta nemocných léčených irinotekanem byla relativně malá, primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti

Chemoterapie + protilátky proti EGFR: závěry Benefit z léčby protilátkami proti EGFR je omezen na nemocné s „divokým“ typem KRAS Negativní účinek protilátek proti EGFR u nemocných s mutací KRAS byl zaznamenán pouze u režimu s oxaliplatinou Kombinace bevacizumabu s cetuximabem/panitumumabem by se neměla používat Punt, Tol. Nat Rev Clin Oncol 2009

Chemoterapie + protilátky proti EGFR Jsou lepší než bevacizumab v první linii léčby nemocných s nádory s „divokým“ typem KRAS? Nepřímé srovnání výsledků studií neprokazuje jasnou superioritu protilátek proti EGFR nad bevacizumabem

Bevacizumab nebo cetuximab? Studie CALGB 80405 Metastatický kolorektální karcinom první linie + bevacizumab FOLFOX nebo FOLFIRI R + cetuximab + bevacizumab + cetuximab V současné době probíhá jen u nemocných s „divokým“ typem KRAS

Otázka 2 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS s neresekabilními metastázami pouze v játrech je optimální léčbou… Chemoterapie? Chemoterapie + bevacizumab? Chemoterapie + cetuximab nebo panitumumab? Chemoterapie + bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab? Q

Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají u nemocných potenciálně resekabilními jaterními metastázami při „divokém“ typu KRAS výhodu protilátky proti EGFR? Nepřímé porovnání studií ukazuje na vyšší četnost odpovědí při léčbě protilátkami proti EGFR oproti bevacizumabu. Nikdy nebylo prokázáno v prospektivní studii, zda tento výsledek vede k resekabilitě u většího počtu nemocných a následně ke zlepšení celkových výsledků léčby

CAPOX versus CAPIRI s bevacizumabem nebo cetuximabem Režim CAPOX + bevacizumab (n=122)1 CAPIRI + bevacizumab (n=122)1 Četnost odpovědí (ORR) (%) 54 55 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 9,9 12,5 Režim CAPOX + cetuximab (n=92)2 CAPIRI + cetuximab (n=93)2 Četnost odpovědí (ORR) (%) 62 53 Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 9,2 8,4 1Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 2Heinemann, et al. ASCO 2008

Otázka 3 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem mutace BRAF… . Je omezena jen na nádory s „divokým“ typem KRAS Predikuje účinnost protilátek proti EGFR u nemocných d „divokým“ typem KRAS Má prognostický význam bez ohledu na stav KRAS Všechny odpovědi jsou správné Q

Mutace KRAS BRAF u metastatického kolorektálního karcinomu Mutace BRAF se vyskytují asi u 10% nemocných s „divokým“ typem KRAS Ukázalo se,že mutace BRAF je negativním prediktivním faktorem pro účinnost cetuximabu a panitumumabu Di Nicolantonio, et al. JCO 2008

Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají nemocní s „divokým“ typem KRAS a mutací BRAF benefit ze systémové léčby? Mutace BRAF je negativním prognostickým faktorem, výsledky studie CAIRO2 v kontrolním rameni (CAPOX + bevacizumab) Mutace BRAF (n=17) „Divoký“ typ BRAF (n=243) p Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 5,9 12,1 0,003 Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 15,0 24,6 0,002 Tol, et al. NEJM 2009

Výběr chemoterapie první linie u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem Potenciálně resekabilní metastázy Úleva symptomů Záchranná léčba je nepravděpodobná Všichni ostatní (většina)1,2 Kombinační chemoterapie Sekvenční nebo kombinační chemoterapie Výběr mezi irinotekanem a oxaliplatinou musí být individuální Kapecitabin může nahradit 5-FU v monoterapii i v kombinačních schématech 1CAIRO study: Koopman, et al, Lancet 2007 2FOCUS study: Seymour, et al, Lancet 2007

Výběr cílených léků u nemocných s „divokým“ typem KRAS Výsledky léčby první linie nenaznačují, že by protilátky proti EGFR byly lepší než bevacizumab Zdá se, že absolutní benefit z léčby protilátkami proti EGFR je vyšší ve vyšších liniích, zatímco benefit z léčby bevacizumabem s vyšší linií klesá Většina nemocných snáší lépe bevacizumab než látky cílené na EGFR Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné léčbě