Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenství MUDr. L. Kancheva Endokrinologický ústav Praha

Neurosteroidy Neuroaktivní steroidy

Mechanismy účinku neuroaktivních steroidů Modulace ionotropních receptorů na membránách nervových buněk odpovídajících za jejich propustnost pro příslušné ionty GABAA-r NMDA-r

Modulační účinky NAS na ionotropní receptory

Modulační účinky NAS na ionotropní receptory

…CSF …blood

Schéma biosyntézy neuroaktivních redukovaných metabolitů progesteronu

Pozitivní zpětná vazba při uvolňování oxytocinu v hypothalamu u krys

Transport steroidů přes hematoencefalickou bariéru Koncentrační gradient 800:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 60:1 Transportním polypeptidem zprostředkovaný eflux DHEAS Periferní aplikace pregnenolonsulfátu (Wang et al., 1997) Difúze Nekonjugované steroidy Koncentrační gradient 11000:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 400:1 Sulfatase ~1:10 Sulfotransferase C17-Hydroxylase, C17,20-lyase (Lee et al., 2005) (Asaba et al., 2000) (Marynick et al., 1976) (Pardridge & Mietus, 1979) CSF Koncentrační gradient Koncentrační gradient ~1000 : 1 ~1 : 10

Korelace sérových steroidů a steroidů v CSF

Transport 5α-pregnanových steroidů přes hematoencefalickou bariéru Allopregnanolon (P3α5α) je pozitivním modulátorem GABAA-r => neuroinhibitor Isopregnanolon (P3β5α) kompetuje s P3α5α na GABAA-r Ve vysokých dávkách u krys, P3β5α paradoxně vykazuje neuroinhibiční účinek jako P3α5α

Transport of 5α-pregnane steroids across the blood-brain barrier in rats

Transport periferních steroidů do mozku Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým steroidům Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100) cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40) DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako konjugáty U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes hematoencefalickou bariéru

Transport periferních steroidů do mozku Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní metabolity Neaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteron Androstendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteron Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-dihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAA-r isopregnanolon

Korelace mezi izopregnanolonem a allopregnanolonem v CSF Oxidoreductive interconversion 3α- 3-oxo- 3β- (3α-HSOR, 3β-HSOR)

Děkuji za pozornost