Vývoj a léčba hepatitidy C u imunosuprimovaných nemocných

Virus hepatitidy C Dříve non-A, non-B hepatitida Virus byl objeven v roce 1989 Testování protilátek od roku 1992

Hepatitida C & játra Nákaza virem HCV krví Virus se dostává krví do jater, kde se množí v jaterních buňkách Zánětlivé poškození jater je způsobeno imunitní odpovědí hostitele ve snaze eliminovat virus HCV 80 % HCV infekcí přechází do chronicity

Přirozený průběh HCV infekce Pokud přejde infekce do chronicity, obvykle přetrvává celý život Ve většině případů je progrese onemocnění velmi pomalá, klinicky významná jaterní dysfunkce je neobvyklá v prvních dvaceti letech trvání choroby V případě, že u nemocného nejsou přítomny faktory zhoršující přirozený průběh HCV infekce, 50-70% osob infikovaných HCV nevyvine manifestní jaterní onemocnění a nezemře v důsledku HCV infekce

Faktory ovlivňující přirozený průběh HCV infekce f. hostitele, genetické, prostředí alkohol inzulinová rezistence, steatóza, ↑BMI Imunosuprese, iron overload faktory hostitele (věk, imunitní systém) faktory genetické (HLA II) faktory viru (quasispecies) DQB1 0301 and DRB111 HLA II Pokud přejde infekce do chronicity, obvykle přetrvává celý život Ve většině případů je progrese onemocnění velmi pomalá, klinicky významná jaterní dysfunkce je neobvyklá v prvních dvaceti letech trvání choroby V případě, že u nemocného nejsou přítomny faktory zhoršující přirozený průběh HCV infekce, 50-70% osob infikovaných HCV nevyvine manifestní jaterní onemocnění a nezemře v důsledku HCV infekce 70% 20% chronická infekce Akutní infekce Cirhóza 30% spont. eliminace viru 80% pomalá progrese

Problematika chronické HCV infekce a imunosuprese Rekurence: Pojem používán pouze pro HCV infekci štěpu jater po OLTx pro HCV Jinak rekurence HCV neexistuje RNA virus, léčbou nebo spontánně je eliminován Není reziduální virémie po úspěšné léčbě nebo spontánní eliminaci Reaktivace HCV znamená excesivní vzestup virémie z hodnot obvyklých při chronické infekci

Problematika HCV infekce a imunosuprese Na rozdíl od HBV infekce není dostatečně dobře popsána Fibrotizující cholestatická hepatitida či akutní selhání jater jsou vzácné Není účinná léčba bez interferonu  Nepodává se preemptivně k zabránění vzestupu virémie Možnost současné chemoterapie, imunosuprese a protivirové léčby nutno hodnotit individuálně

Rizikové skupiny pacientů Pacienti po OLTx pro HCV infekci Pacienti hemodialyzovaní a po Tx ledviny Pacienti indikovaní pro protinádorové chemoterapii a dlouhodobé imunosupresivní nebo imunomodulační léčbě

Typy odpovědi na protivirovou terapii 8 PEG IFN/RBV 7 Relaps 6 Nullresponse 5 HCV RNA (IU/mL) Pokles o 2-Log 4 Parciální odpověď 3 Limit detekce 2 SVR 1 -6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Týden

Průběh HCV infekce po transplantaci jater 95-100 % pacientů HCV RNA + před transplantací vyvinou rekurenci HCV po transplantaci Téměř všichni pacienti vyvinou chronickou hepatitidu C ve štěpu <10% pacientů má projevy fibrotizující chronické hepatitidy 10-40 % má 5 let po transplantaci biopticky verifikovanou cirhózu M. Berenguer, 2008.

Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) 5-leté přežití po OLTx 100 76% 80 68% 60 Survival (%) 40 HCV, hepatitis C virus. Shiffman and colleagues summarized the impact of recurrent HCV on overall posttransplantation survival from the Scientific Registry of Transplant Recipients in 2006. The graph on this slide clearly shows that the outcome of patients with posttransplantation HCV at 5 years is poorer than the outcome of patients without recurrent HCV infection posttransplantation. The presence of HCV reduces posttransplantation survival at 5 years by approximately 8%. The 5-year survival shown here is based on patients who were transplanted around or before the year 2000. In recent years, we have become more aggressive about treating posttransplantation recurrent HCV, and I think the outcomes at this point are a little better than this. Nonetheless, recurrence of HCV posttransplantation does affect outcome; it does increase mortality and better approaches to this problem are needed. 20 HCV negativní HCV pozitivní Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187. 12 12

PROJEVY REKURENCE HCV PO OLTx CHOLESTATICKÁ HEPATITIDA BEZ ZN. HEPATITIDY 20% CHRONICKÁ HEPATITIDA 6 MTH ? 1 MTH AKUTNÍ HEPATITIDA 70% CHRONICKÁ HEPATITIDA OLTx CIRHÓZA 1 MTH 6 MTH  1 MTH CHOLESTATICKÁ HEPATITIDA < 10 % REKURENCE HCV ÚMRTÍ 50% Podle McCaughana

DYNAMIKA REPLIKACE HCV V PRVNÍCH HODINÁCH A TÝDNECH PO OLTx Garcia-Retortillo, Hepatology, 2002.

Faktory ovlivňující průběh HCV infekce po OLTx Vysoká virémie před OLTx Faktory dárce Věk Steatóza I/R poškození Koinfekce HIV, CMV Vysoká imunosuprese Pulsní léčba kortikoidy T-ly depleční léčba Diabetes mellitus P. D. Agarwal, 2012.

Kumulativní pravděpodobnost rozvoje cirhózy po OLTx pro HCV 50% Berenguer,2002 Sanchez-Fueyo,2002 Prieto,1999 Gane,1996 Feray,1999 Neumann,2002 Poynard,1997 IS pacient Neumann, 2004 40% 30% Prevalence cirhózy 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 Roky po OLTx M. Berenguer, 2002

2 rozdílné manifestace rekurence HCV po OLTx „Konvenční“: chronická hepatitida Cholestatická Více než 1 měsíc po OLTx (<6M) bilirubin>100μmol/L, ALP a GMT > 5násobek normy Charakteristická histologický nález Vysoká sérová HCV RNA Nepřítomnost biliární komplikace a vyloučení trombózy a. hepatica Wiesner RH, Liver Transplant 2003

CHOLESTATICKÁ HCV : virémie v játrech * * P = 0.005 Chol vs AR, CHI & CHC 1.4 1.2 ( X106 m-RNA copies / ug RNA) HCV RNA v játrech 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Chol AR CHI CHC Chol = Cholestatická HCV hepatitida AR = Akutní rejekce + HCV CHI = HCV po OLTx CHC = HCV před OLTx Zekry et al., Liver Transplant 2002.

Histologické nálezy u FCH Verna EC, 2013

Možnosti protivirové léčby po OLTx Peginterferon α + ribavirin Úprava délky léčby: nejméně ještě 6 měsíců od dosažení negativity HCV RNA Úprava dávky ribavirinu dle KO a GF 3-kombinace s boceprevirem a telaprevirem Lékové interakce Zvýšení počtu nežádoucích účinků- anémie

Protivirová léčba po OLTx Cíl léčby: dosažení SVR, pouze dosažení SVR zabraňuje progresi fibrózy Kdy léčit ? Fibrotizující cholestatická hepatitida Bezprostředně po Tx (první 3 týdny)? V době akutní infekce? V době chronické infekce ? Pouze při progredujícím postižení stěpu? Koho léčit ? Všechny pacienty? Jen nemocné s rychle progredující fibrózou?

Preemptivní protivirová léčba HCV rekurence po OLTx V prvních týdnech po OLTx: nízká viremie vysoké riziko rejekce často souběžně akutní rejekce a rekurence HCV v biopsii v prvních měsících po OLTx Významná imunosuprese Riziko myelotoxicity je extrémní Závažná anémie, neutropenie, trombocytopenie Anémie již před zahájením léčby Časté infekční a chirurgické komplikace

Tolerance léčby Je špatná 40-80% pacientů vyžaduje redukci dávky 40-50% ukončí léčbu předčasně Anémie a infekční komplikace jsou nejčastějšími důvody k ukončení terapie Nutnost užití ESA a filgrastimu

Úspěšnost léčby HCV po OLTx Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx Dosažení SVR Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) Genotyp 1: 29% (12% - 40%) Incidence rejekce: 0% - 25% Často nutnost snížení dávky PegIFN 39%; RBV 54% Nutnost podávání růstových faktorů Epo, erythropoietin; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; HCV, hepatitis C virus; OLT, orthotopic liver transplantation; PegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. It is possible to achieve SVR to treatment after transplantation even when patients are receiving immunosuppressive drugs. The results of antiviral treatment in this setting were very recently reviewed in a meta-analysis by Berenguer. In 19 studies analyzed, SVR was achieved in one quarter to one third of patients with genotype 1. With non–genotype 1 patients, almost three quarters of patients were able to achieve SVR. The incidence of transplantation rejection was relatively low in all of the studies, and if it did occur, the rejection was generally manageable; however, it was frequently necessary to reduce the dose of both the peginterferon alfa and ribavirin. This was because of the myelosuppressive effects of some of the medications that transplantation patients receive, including the antivirals as well as the immunosuppressing drugs, and it was often necessary to treat these patients with growth factors, including filgrastim and erythropoietin. In summary, however, it is clearly possible to achieve SVR in some patients, and it is well worth administering antiviral therapy. M. Berenguer, J Hepatol. 2008. 24 24

Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 100 SVR Předčasné ukončení 80 60 Pacienti (%) 45 44 43 40 35 36 37 34 20 20 16 13 7 4 Mukherjee et al[1] Dumortier et al[2] Castells et al[3] Neuman et al[4] Oton et al[5] Sharma et al[6] 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108. 25

Srovnání histologických nálezů u pacientů se SVR a NR Median Follow-up : 57 Months in NR and 52 months in SVR Bizollon AJT 2005.

Problematika chronické HCV infekce a transplantace ledviny Přežívání příjemců s HCV infekcí horší až v horizontu 10 let Vyšší riziko při opakované transplantaci Léčba interferonem  po transplantaci ledviny kontraindikovaná Interferonem indukovaná rejekce (i afunkčního štěpu ledviny) Infekční komplikace (urosepse) K léčbě indikováni pouze nemocní s fibrotizující cholestatickou hepatitidou (riziko jaterního selhání a úmrtí)

Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation Outcome Mathurin P, Hepatology, 1999.

Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation Outcome Mathurin P, Hepatology, 1999.

Léčba IFN u pacientů po Tx ledviny Fabrizi F., Aliment Pharmacol Ther 2006

Protivirová léčba u kandidátů Tx ledviny Cíl léčby: dosažení setrvalé virologické odpovědi, léčba v průběhu HD Úspěšná léčba zlepšuje přežití (Tx, HD) a snižuje výskyt komplikací po Tx Glomerulonefritida DM, CAN, PTLD PEG-IFN α (a významně redukovaná dávky ribavirinu) Časté nežádoucí účinky Hemolytická anémie → Erytropoetin Martin P. J Hep 2008.

Možnosti léčby HCV Standardem léčby Peginterferon α a ribavirin v redukované dávce Biopsie před léčbou: vyloučí cirhózu, v současné době možnost transientní elastografie Obvykle léčeni pacienti s chronickou infekcí, akutní vzácně Nežádoucí účinky: flu-like syndrom, sepse, deprese, myelosuprese, rejekce afunkčního štěpu ledviny

Protivirová léčba PEG-IFN u kandidátů Tx ledviny Martin P. J Hep 2008.

(biopsie, elastografie) Anti-HCV pozitivní pacient v HD programu HCV RNA + HCV RNA - Zhodnocení fibrózy (biopsie, elastografie) Cirhóza s jaterním selháním Normální Chronická hepatitida Jaterní cirhóza Normální funkce jater Protivirová léčba Zvážení kombinované Tx jater a ledviny HCV RNA - HCV RNA + Zařadit na WL k Tx ledviny

Reaktivace HCV u pacientů podstupujících protinádorovou chemoterapii Prevalence HCV infekce vyšší než v běžné populaci, na rozdíl od HBV infekce pouze kazuistická sdělení 1998: Zuckerman: 27 HCV + pac.: 55% pacientů s HCV mělo přechodnou elevaci ALT po ukončení CHT, nikdo nevyvinul jaterní dysfunkci

Retrospektivní studie (2008-2009) 308 pacientů HCV RNA pozitivních, 33 z nich mělo akutní exacerbaci infekce (11 %) Nikdo z pacientů neměl známky akutního jaterního sehání Akutní exacerbace definována jako 3-násobný vzestup ALT oproti hodnotám před CHT Vzestup HCV RNA alespoň > 1 log oproti hodnotám HCV RNA před CHT P. Magale, J Hepatol., 2012

Rizikové faktory reaktivace HCV během CHT Hematologická malignita Lymfopenie během léčby Užití rituximabu Vysoká kumulativní dávka rituximabu Přerušení chemoterapie z důvodu jaterní dysfunkce bylo častější u HCV + pozitivních pacientů P. Magale, J Hepatol., 2012

Vliv podávané CHT na riziko reaktivace HCV P. Magale, J Hepatol., 2012

Závěry Na rozdíl od HBV infekce reaktivaci či rekurenci HCV infekce u imunosuprimovaných pacientů nelze zabránit. Přesto je důležité o možnosti této komplikace vědět a pacienty v tomto smyslu vyšetřovat a sledovat z důvodu vyšší prevalence HCV infekce v rizikových skupinách. Případnou protivirovou léčbu je nutno individuálně načasovat k dosažení optimální účinnosti.