Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A Mazanec R1,Vondráček P2,Havlová M3,Kobesová A1,HaberlováJ1, Böhm J3, Nováková L3, Vyhnálková E1, Seeman P1, Bojar M1 1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha 2 Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita a FN, Brno 3 1.lékařská fakulta UK a VFN, Praha Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Hereditární neuropatie CMT 1A CMT choroba – nejčastější hereditární neuropatie Prevalence 1 : 2 500 CMT1A – způsobená duplikací PMP 22 úseku 1.5 Mb na 17.chromozomu CMT1A představuje 70% všech CMT1 forem

Vliv kys.askorbové na fenotyp CMT1A a experimentální zvířecí modely Nature Medicine, 2004 2005

Design klinické studie Multicentrická (Praha 2x, Brno 1x) Randomizovaná Placebem kontrolovaná Dvojitě slepá 24 měsíců sledování Dávka účinné látky 1 500 mg/den (500-0-1000) Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Základní cíl studie Vývoj CMT Neuropathy Score během 24 měsíců Přirozený průběh choroby CMT1A vykazuje deterioraci o 0.7 bodu/ 1 rok (M.Shy, R.Lewis , Neurology 2007) Hypotéza - příznivý vliv kys.askorbové – nedojde k deterioraci CMTNS během 24 měsíců o 1.4 bodu proti placebu Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Kompozitní skóre Charcot Marie Tooth Neuropathy Score Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Dílčí testy ve studii 1/Klinické Dynamometrie , hand grip, 9 hole peg test 2/Elektrofyziologické DK – n.peroneus, HK – n.medianus, n.ulnaris n.radialis 3/Kvalita života CMT1A pacientů – SF 36 4/Bezpečnostní profil – výskyt nežádoucích účinků Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Vstupní a výstupní kritéria studie Věk :18-70 let Potvrzená duplikace PMP 22 CMTNS < 35 bodů Předpoklad splnit požadavky studie během 24 měsíců (neplánuje graviditu, operaci deformity, nepřítomnost v ČR) Vylučovací kritéria Jiná příčina neuropatie (DM,alkohol..) Nefrolithiasis (oxaláty) Gravidita, kojení Operace deformity nohy 6 měsíců před zařazením do studie Chybění účinné antikoncepce Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Věk pacientů při zahájení studie Charakteristika souboru Pohlaví Věk pacientů při zahájení studie N=26 N=25 p=0.902 p=0.854 pacienti (%) pacienti (%) Věk (roky) Pohlaví Kys. askorbová Placebo Muži 11 (42.3%) 11 (44.0%) Ženy 15 (57.7%) 14 (56.0%) Celkem 26 (100.0%) 25 (100.0%) Věk průměr medián min-max Kys. askorbová 38 let 40 let 18 - 67 let Placebo 39 let 18 - 68 let Statistická významnost mezi skupinami pacientů s kyselinou askorbovou a placebem byla testována Pearson Chi-Square testu (pohlaví) a jednovýběrovým T-testem (věk). Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY SCORE ( CMTNS) 95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) skóre CMTNS Skóre průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 14 12 3 - 28 0.167 Po 24 měsících 5 - 28 Změna 0.5 0.3 – 2.0 Placebo 13 4 - 31 0.189 7 - 26 Začátek studie Po 24 měsících Změna 1.0 1.0 – 2.0 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována Znaménkový testem.

Hodnocení svalové síly I Stisk ruky Špetka 95%IS Průměr Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=26) Začátek studie 136 (106; 166) 0.209 Po 24 měsících 130 (106; 154) Placebo (N=25) 139 (107; 170) 0.014 126 (96; 156) Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=26) Začátek studie 77 (63; 92) 0.548 Po 24 měsících Placebo (N=25) 82 (66; 99) 0.451 94 (69; 118) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Hodnocení svalové síly II Dorsiflexe nohy Plantární flexe nohy 95%IS Průměr Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=25) Začátek studie 76 (58; 93) 0.647 Po 24 měsících 73 (55; 90) Placebo (N=25) 75 (54; 96) 0.476 69 (50; 88) Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=25) Začátek studie 124 (97; 151) 0.501 Po 24 měsících 123 (99; 147) Placebo (N=25) 103 (80; 126) 0.174 97 (74; 121) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

„9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka 95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Čas (sekundy) průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 26.1 24.0 16.6 - 52.4 0.003 Po 24 měsících 23.8 22.2 14.6 - 52.9 Placebo 25.7 23.1 17.0 - 44.5 0.193 24.8 24.2 14.3 - 49.0 Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

„9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka 95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 28.9 27.2 17.3 - 59.0 0.003 Po 24 měsících 26.2 24.4 16.4 - 66.3 Placebo 27.4 24.0 17.7 - 54.5 0.018 25.4 22.8 16.2 - 45.8 Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

Chůze na 10 metrů Čas (sekundy) Kyselina askorbová 7.7 6.9 4.9 - 13.9 95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) průměr medián Min-Max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 7.7 6.9 4.9 - 13.9 0.737 Po 24 měsících 7.6 3.6 - 13.3 Placebo 7.9 7.0 4.5 - 21.3 0.331 6.6 4.5 - 16.8 Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP) Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní Distální latence Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP) 95%IS Průměr ms mV Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících ms průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 7.4 (6.6; 8.1) 0.007 Po 24 měsících 6.7 (6.0; 7.3) Placebo 6.9 (6.2; 7.6) 0.003 5.8 (5.1; 6.5) mV průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 3.6 (2.9; 4.3) 0.112 Po 24 měsících 3.9 (3.1; 4.7) Placebo 3.4 (2.6; 4.3) 0.726 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP) Motorická rychlost vedení 95%IS Průměr 95%IS Průměr mV m/s Kyselina askorbová (N=26) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících mV průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 3.0 (2.3; 3.6) 0.045 Po 24 měsících 3.4 (2.7; 4.0) Placebo 3.0 (2.2; 3.8) 0.323 3.9 (2.5; 5.3) m/s průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 21.4 (19.0; 23.8) 0.977 Po 24 měsících 21.6 (19.1; 24.1) Placebo 22.3 (19.5; 25.0) 0.529 22.0 (19.3; 24.7) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Dotazník kvality života “SF-36” (vyšší skóre značí lepší zdravotní stav) Kyselina askorbová průměr (95%IS) Placebo začátek studie po 24 měsících 73 (65; 81) 68 (58; 79) 72 (62; 81) 73 (63; 83) 78 (66; 91) 70 (55; 85) 76 (61; 92) 74 (60; 89) 66 (55; 77) 68 (56; 79) 69 (59; 79) 70 (60; 80) 60 (52;68)* 49 (40;57)* 60 (51; 68) 55 (46; 64) 54 (47; 60) 51 (43; 60) 58 (50; 66) 57 (51; 63) 79 (71; 87) 75 (66; 84) 83 (74; 91) 78 (68; 87) 83 (72; 95) 75 (60; 90) 82 (70; 94) 81 (68; 93) 66 (60; 72) 64 (55; 73) 77 (71; 83) 73 (67; 78) Fyzické funkce Fyzické omezení rolí Bolest Zdraví obecně Vitalita Sociálních aktivity Emoční omezení rolí Duševní zdraví * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců na hladině významnosti p < 0.05. Testováno párovým Wilcoxonovým testem. Kyselina askorbová - začátek studie Placebo - začátek studie Kyselina askorbová - po 24 měsících Placebo - po 24 měsících

Bezpečnostní profil studie Předávkování Osmotické průjmy Tvorba oxalátových ledvinných kamenů Vzestup hladiny kys.močové Tolerovaná dávka jsou 2 gr/den ( Institute of Medicine, USA) Nežádoucí účinky při dávce nad 3 gr/den !!! Frekvence NÚ ( n=26) Pyróza 1x Průjem 1x Erytrocytúrie 1x Renální kolika 0 Hyperurikémie 0 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Souhrn CMTNS Ve skupině AA zhoršení skóre za 24 měsíců o 0.5 bodu a ve skupině placeba o 1.0 bod (median) Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi skupinou AA a skupinou placeba Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi začátkem a koncem studie ve skupině AA Zjistili jsme, že progrese choroby dle CMTNS ve skupině placeba je za dva roky pomalejší než dokládá studie M.Shye et al. z Detroitu tj. místo o 1.4 bodu jsme měli progresi o 1.0 bod. . Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Souhrn Klinika Hand grip : větší progrese slabosti při stisku ve skupině placeba než ve skupině AA po 24 měsících.Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný 10 m chůze : beze změny 9 hole peg test : zlepšení parametru v AA skupině po 24 měsících,ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Souhrn Elektrofyziologie Nevýznamné změny v obou skupinách po 24 měsících Kvalita života V položce Zdraví obecně dokonce zhoršení p< 0.05 Nežádoucí účinky : 3x pouze v kategorii lehký n.ú Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Závěr Studie neprokázala statisticky významný rozdíl v klinickém nálezu, elektrofyziologických parametrech a kvalitě života po 24 měsíčním podávání kys.askorbové. mezi účinnou látkou a placebem. Podávání vysoké dávky kys.askorbové během 24 měsíců bylo bezpečné a relativně dobře tolerované. Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010 Závěr Další data budou poskytnuta ze studií v Itálii a Velké Británii – 271 pacientů stejný protokol USA – placebo – 2.0 gr a 4.0 gr/den Meta-analýza studií poskytne definitivní odpověď, zda má být léčba AA u CMT1A doporučena Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Děkuji všem CMT1A pacientům, kteří se studie zúčastnili v letech 2007-2009 a Společnosti CMT za mediální a morální podporu během celé studie