Varianty standardních doporučených postupů v roce 2012 Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

DAA v různých fázích klinického vývoje NS3 Proteáza NS5B Polymeráza NS5ACyklofilin Nukleos(t)idyNon-nukleosidy Telaprevir Boceprevir Danoprevir TMC435 BI BMS ABT-450 GS-9451 GS-9256 MK-5172 ACH-1625 VX-985 CTS-1027 Mericitabine IDX 184 PSI-7977 PSI-938 Tegobuvir Filibuvir ANA598 BI ABT-333 VX-222 ABT-072 BMS BMS BMS CF102 Alisporivir SCY-465

Boceprevir a telaprevir klinické studie Registrační studie fáze III Registrační studie fáze III Boceprevir plus pegIFN/RBV Boceprevir plus pegIFN/RBV SPRINT-2: dosud neléčené osoby [1] SPRINT-2: dosud neléčené osoby [1] RESPOND-2: neúspěšně léčené osoby [2] RESPOND-2: neúspěšně léčené osoby [2] Telaprevir plus pegIFN/RBV Telaprevir plus pegIFN/RBV ADVANCE: dosud neléčené osoby [3] ADVANCE: dosud neléčené osoby [3] ILLUMINATE: dosud neléčené osoby [4] ILLUMINATE: dosud neléčené osoby [4] REALIZE: neúspěšně léčené osoby [5] REALIZE: neúspěšně léčené osoby [5] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Sherman KE, et al AASLD. Abstract LB2. 5. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:

38–44 17 – 21 Dosud neléčení pacienti 63–75 59 – 66 Neúspěšně léčení pacienti ADVANCE/ SPRINT-2 1,2 RESPOND-2/ REALIZE 3,4 ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE 1,5 RESPOND-2/ REALIZE 3,4 SVR ve studiích s BOC a TVR SVR (%) TrojkombinaceSOC SVR (%) Trojkombinace SOC Poordad F, et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med Mar 31;364(13): Bacon BR, Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med Mar 31;364(13): Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med Jun 23;364(25): Zeuzem S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med Jun 23;364(25): Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection.Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.Telaprevir for retreatment of HCV infection.

Současný stav Červen 2011 Říjen 2011

Leden 2012 Gastroenterologie a hepatologie, v tisku

Srovnání DAA v trojkombinaci u léčebně naivních osob ParametrBoceprevirTelaprevir Organizace studieRCT Lead inAnoNe RGTAno Relaps (%)Boc44/PR: 9 BOC/PR/RGT: 9 SOC: 22 T8PR: 9 T12PR:9 SOC:28 Osoby vhodné k RGT (%)4458 Rezistence během terapie (%)1612 Častější AE v 3k proti SOCAnemie, dysgeusieRash, anemie, pruritus, nauzea, průjem AE vedoucí k přerušení léčby (%)NA12 SAE v 3k proti SOC (%) 11 vs. 99 vs. 7

Srovnání DAA v trojkombinaci u opakovaně léčených osob ParametrBoceprevirTelaprevir Organizace studieRCT Lead inAnoAno/Ne RGTAnoNe Osoby vhodné k RGT (%)46NA Předchozí odpověď na PEG/RBV (%) Relaps Částečná odpověď Null response NA SVR (%) Relaps Částečná odpověď Null response Boc/PR48: 75 Boc/RGT: 69 PR48: 29 Boc/PR48: 52 Boc/RGT: 40 PR48: 7 NA T12/PR48: 83 LI-T12/PR48: 88 PR48:24 T12/PR48: 59 LI-T12/PR48: 54 PR48:15 T12/PR48: 29 LI-T12/PR48: 33 PR48: 5 Častější AE v 3k proti SOCAnemie, dysgeusieRash, anemie, pruritus, nauzea, průjem AE vedoucí k přerušení léčby (%)8-12NA SAE (%)

Dosud neléčené osoby

Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: BOC + PegIFN +  RBV PegIFN + RBV Časná odpověď; stop ve 28. týdnu HCV RNA Nedetekovatelná Nedetekovatelná PegIFN + RBV 8 36 BOC + PegIFN +  RBV 24 HCV RNA Detekovatelná Nedetekovatelná Pomalá odpověď; prodloužit terapii do 36. týdne; PR do 48. týdne; Boceprevir 800 mg 3x denně á 7-9 hodin Boceprevir 800 mg 3x denně á 7-9 hodin < 100 IU/ml Boceprevir: léčebné schéma pro dosud neléčené osoby - necirhotiky

1. Telaprevir [package insert] Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV bez eRVR; PegIFN + RBV TVR + PegIFN + RBV eRVR; stop ve 24. týdnu PegIFN + RBV Relapseři* [1,2] (stejné jako pro naivní) Částečná odpověď a nulová odpověď [1,2] TVR je schválen pro předchozí relapsery, osoby s částečnou a nulovou odpovědí [1] TVR je schválen pro předchozí relapsery, osoby s částečnou a nulovou odpovědí [1] AASLD guidelines: TVR recommended for previous relapsers and partial responders; “may be considered” for previous null responders [2] AASLD guidelines: TVR recommended for previous relapsers and partial responders; “may be considered” for previous null responders [2] Telaprevir: léčebné schéma pro dosud neléčené osoby - necirhotiky

1. Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Telaprevir [package insert]. May  Veškerá léčba musí být ukončena v těchto případech BOCEPREVIR [1,2] OkamžikKriteriumOpatření Týden 12 HCV RNA ≥ 100 IU/ml Ukončit veškerou léčbu Týden 24 HCV RNA dete kovatelná Ukončit veškerou léčbu TELAPREVIR [1,3] OkamžikKriteriumOpatření Týden 4 nebo 12 HCV RNA > 1000 IU/ml Ukončit veškerou léčbu Wk 24 HCV RNA dete kovatelná Ukončit pegIFN/RBV Pravidla pro vedení terapie dosud neléčených osob Detekční limity: Kvantifikace ≤ 25 IU/ml, kvalitativní detekce IU/ml

Opakovaná léčba

1. Boceprevir [package insert] Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: BOC je schválen pro předchozí relapsery, osoby s parciální odpovědi a null respondery [1] BOC je schválen pro předchozí relapsery, osoby s parciální odpovědi a null respondery [1] AASLD guidelines: „BOC recommended for previous relapsers and partial responders; advise caution in null responders given lack of definitive information from phase III studies [2] AASLD guidelines: „BOC recommended for previous relapsers and partial responders; advise caution in null responders given lack of definitive information from phase III studies [2] relapseři BOC RGT BOC/PR PR48 n/N = 2/29 15/51 23/57 72/105 30/58 77/103 SVR (%) [3] Parciální odpověď BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 8 36 BOC + PegIFN + RBV 24 Early response; konec ve 36. týdnu Boceprevir: léčebné schéma pro dosud neúspěšně léčené osoby

Response-Guided Therapy pro opakovanou léčbu vedenou BOC + PegIFN/RBV Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:  Recommendation: Response-guided therapy can be considered for previous relapsers, may be considered for previous partial responders, but not for previous null responders BOC + PegIFN +  RBV PegIFN + RBV Early response; stop ve 36. týdnu PegIFN + RBV 8 36 BOC + PegIFN +  RBV 24 Pomalá odpověď; PR do 48. týdne < 100 IU/mL Nedetekovatelná HCV RNA < 100 IU/mL DetekovatelnáNedetekovatelná

Telaprevir: opakovaná léčba 1. Telaprevir [package insert] Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV No eRVR; PegIFN + RBV TVR + PegIFN + RBV eRVR; stop ve 24, týdnu PegIFN + RBV Předchozí relapseři* [1,2] (stejné jako pro naivní ) Předchozí parciální respondeři a nuloví respondeři [1,2] *Response-guided therapy nebyla zkoumána u relapserů v registračních studiích. † AASLD guidelines: RGT “may be considered” pro parciální respondery [2] ale SPC doporučuje 48 týdenní léčbu [1] Recommendation: TVR approved for previous relapsers, partial, and null responders [1] Recommendation: TVR approved for previous relapsers, partial, and null responders [1] AASLD : TVR “recommended” for previous relapsers and partial responders; “may be considered” for previous null responders [2] AASLD : TVR “recommended” for previous relapsers and partial responders; “may be considered” for previous null responders [2]

Response-Guided Therapy pro opakovanou léčbu vedenou TVR + PegIFN/RBV 1. Telaprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:  Recommendation: Response-guided therapy recommended for previous relapsers, but not for previous partial or null responders [1] TVR + PegIFN + RBV eRVR; stop ve 24. týdnu PegIFN + RBV TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV HCV RNA Nedetekovatelná Detekovatelná (≤ 1000 IU/ml) Nedetekovatelná/deteko vatelná (≤ 1000 IU/ml) pegIFN + RBV do 48. týdne

SVR (%) Relapseři Částečná odpověď n/N= Null Responders *P <.001 vs PR48. REALIZE: TVR + PegIFN/RBV Relapseři a částeční a nuloví respondeři /145124/141 83* 88* 16/ /4926/48 59* 54* 4/ /7225/75 29* 33* 2/37 5 T12/PR48PR48 LI T12/PR48 Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Telaprevir: účinnost opakované léčby

Pravidla pro vedení opakované terapie Veškerá léčba musí být ukončena v těchto případech Veškerá léčba musí být ukončena v těchto případech BOCEPREVIR OkamžikKriteriumAkce Týden 12 HCV RNA ≥ 100 IU/ml Ukončit veškerou léčbu Týden 24 HCV RNA detekovatelná Ukončit veškerou léčbu TELAPREVIROkamžikKriteriumAkce Týden 4 nebo 12 HCV RNA ≥ 1000 IU/ml Ukončit veškerou léčbu Týden 24 HCV RNA detekovatelná Ukončit PEG+RBV Detekční limity: Kvantifikace ≤ 25 IU/ml, kvalitativní detekce IU/ml 1. Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Telaprevir [package insert]. May 2011.

Terminologie PojemDefinice Setrvalá virologická odpověď (SVR)Nedetekovatelná HCV RNA (< 50IU/ml) ve 24. týdnu po skončení léčby Rychlá virologická odpověď (RVR)Nedetekovatelná HCV RNA (LLD ≤ 50IU/ml) ve 4. týdnu a dále během celé léčby Časná virologická odpověď (EVR)Detekovatelná HCV RNA ve 4. týdnu, ale nedetekovateln ve 12. týdnu léčby a dále během celé léčby Opožděná (pomalá) virologická odpověďPokles HCV RNA ≥2log proti výchozím hodnotám, ale stále detekovatelná ve 12. týdnu a nedetekovatelná ve 24. týdnu léčby a dále během celé léčby Null response (NR)Pokles HCV RNA < 2 log ve 12. týdnu léčby proti výchozím hodnotám Částečná odpověď (PR)Pokles HCV RNA > 2 log ve 12. týdnu proti výchozím hodnotám, ale HCV RNA stále detekovatelná ve 12. i 24. týdnu léčby BreakthroughZnovuobjevení HCV RNA během terapie kdykoliv po dosažení virologické odpovědi

Response Guided Therapy LLD ≤ 50 IU/ml Eliminace infikovaných buněk HCV RNA RVREVRDVR Pravděpodobnost SVR

Rychlá reakce Špatná reakce Dobrá reakce Pomalá reakce