Prezentováno formou posteru na ASCO 2013 Jean-Jacques Grob, MD, PhD Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou posteru na ASCO 2013 Jean-Jacques Grob, MD, PhD Za tým: Rainer Kunstfeld, Brigitte Dréno, Thomas Jouary, Laurent Mortier, Paolo A, Ascierto, Nicole Basset-Seguin, Johan Hansson, Lada Mitchell, Michal Starnawski, a Axel Hauschild

Pokročilý basocelulární karcinom (BCC) BCC je nejčastějším nádorem Chirurgická léčba vede k vyléčení velké většiny BCC Některé se rozvinou v pokročilý BCC Lokálně pokročilý BCC nebo Metastatický BCC Čelo (Sekulic A et al. 2012) Infiltrující pokročilý BCC s destrukcí zevní stěny nosu a etmoidálních buněk (Anasagasti-Angulo L et al. 2009) (Carneiro BA et al. 2006) Chirugická léčba nebo radioterapie nevhodná Historicky neodstatek léčebných možností u pokročilého BCC

Konstituční aktivace dráhy Hedgehog u >90% BCC 2-5 Signální dráha Hedgehog (kritická během embryonálního vývoje1) SMO SMO inhibice PTCH Bez intracelulární transdukce signálu PTCH Exprese cílových genů Bez exprese cílových genů Konstituční aktivace dráhy Hedgehog u >90% BCC 2-5 Aktivace SMO nebo funkční ztráta PTCH SMO PTCH Exprese cílových genů Exprese cílových genů Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití 1. Scales SJ, de Sauvage FJ, Trends Pharmacol Sci 2009;30:303-312, 2. Teh MT et al, Cancer Res 2005;65:8597-8603, 3. Kallassy M et al, Cancer Res 1997;57:4731-4735, 4. Unden AB et al, Cancer Res 1997;57:2336-2340, 5. Reifenberger J et al, Cancer Res 1998;58:1798-1803

Vismodegib je prvním ve třídě perorálních, selektivních inhibitorů dráhy Hedgehog Vismodegib je malá molekula, inhibitor dráhy Hedgehog, váže se na SMO1-4 Molekulární váha 421,3 g/mol Vysoce potentní, selektivní inhibitor SMO 1. Epstein EH, Nature Rev Cancer 2008;8:743-754, 2. Von Hoff DD et al, N Engl J Med 2009;361:1164-1172, 3. Rudin CM et al, N Engl J Med 2009;361:1173-1178, 4. Graham RA et al, J Clin Oncol 2010;28(suppl):abstr e13009, 4

ERIVANCE BCC klíčová studie pro vismodegib, splnila primární cíl Maximální pokles velikosti nádoru podle IRF 100 mBCC Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění 50 Změna v průměru léze, % ‒50 ‒100 100 laBCC Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění Nezávislé hodnocení ORR: 30% u mBCC 43% u laBCC 50 Change in lesion diameter, % ‒50 ‒100 IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí, Sekulic A et al, N Engl J Med 2012;366:2171-2179,

STEVIE: schéma a cíle studie Pacienti s lokálním, pokročilým, inoperabilním, Nebo metastatickým BCC (N = 1200) Vismodegib (150 mg jednou denně) Léčba do progrese, neočekávané toxicity nebo pacientova rozhodnutí ukončit účast Další anti-BCC léčba (dle uvážení ošetřujícího lékaře) Primární cíl: Bezpečnost Sekundární cíle: Celková odpověď (podle „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ [RECIST]); objektivní četnost odpovědí, trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití Kvalita života Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012

STEVIE: Klíčová vstupní kritéria Vylučovací kritéria U pacientlů s mBCC, histologicky potvrzená vzdálená metastáza U pacientů s laBCC ≥ 1 histologicky potvrzená léze, která je inoperabilní, anebo je chirurgická léčba kontraindikovaná Předchozí radioterapie (pokud není kontrainidkovaná/nevhodná) Pacienti s Gorlinovým syndromem musí splňovat kritéria pro laBCC nebo mBCC Pacienty s měřitelným a/nebo neměřitelným onemocněním (podle RECIST) lze zařadit Současná protinádorová terapie Ukončení event. protinádorové léčby < 21 dnů před zahájením léčby ve studii Nekontrolované současné onemocnění Jiné onemocnění které vede ke kontraindikaci zkoušeného léku Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012

STEVIE: nábor pacientů podle zemí Země s pacienty zařazenými do 3. analýzy Země zařazující pacienty/ před zařazením pacientů

STEVIE: Demografie pacientů a vstupní charakteristiky laBCC (n = 278) mBCC (n = 22) Celkem (N = 300) Věk Průměr (SD) 69,6 (17,82) 64,6 (13,04) 69,2 (17,54) Medián (rozmezí) 73,0 (18-98) 62,5 (42-96) 72,5 (18-98) Pohlaví, n (%) Muži 165 (59,4) 16 (72,7) 181 (60,3) Ženy 113 (40,6) 6 (27,3) 119 (39,7) ECOG PS, n (%) Stupeň 0 Stupeň 1 Stupeň 2 174 (63,7) 67 (24,5) 32 (11,7) 9 (40,9) 8 (36,4) 5 (22,7) 183 (62,0) 75 (25,4) 37 (12,5) Typ laBCC, n (%) Inoperabilní 129 (46,4) − Chirurgická léčba kontraindikovaná -Rekurentní BCC, u něhož kurativní resekce není pravděpodobná -Předpoklad výrazné morbidity nebo deformity 149 (53,6) 77 (27,7) 72 (25,6) EGOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; SD, standard deviation,

STEVIE: dispozice pacientů k datu analýzy Medián trvání léčby k datu analýzy: 5,8 měsíců (rozmezí 1-14,9 měsíců) laBCC (n = 278) mBCC (n = 22) Celkem (N = 300) Léčba pokračuje, n (%) 154 (55,4) 15 (68,2) 169 (56,3) Léčba ukončena, n (%) 124 (44,6) 7 (31,8) 131 (43,7) Hlavní důvod ukončení studijní léčby, n (%) Nežádoucí příhoda 35 (12,6) 35 (11,7) Žádost pacientaa 1 (4,5) 36 (12) Úmrtí 11 (4) 2 (9,1) 13 (4,3) Žádost zkoušejícíchoa 5 (1,8) 5 (1,7) Progrese nemoci 15 (5,4) 3 (13,6) 18 (6) Jiný 21 (7,6) 21 (7) Ztracen ze sledování 1 (0,4) 2 (0,7) Chybí 1 (0,3) aInformace o žádosti pacienta/zkoušejícího o ukončení studijní léčby nebyla ve studii zaznamenávána.

STEVIE: Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou Nejčastjší než.příhody v souv. s léčboua, n (%) Vše (N = 300) Stupeň 3 Stupeň 4 Svalové spasmy 178 (59,3) 15 (5,0) 0 (0,0) Alopecie 148 (49,3) 3 (1,0) Dysgeusie 123 (41,0) 6 (2,0) Ageusie 77 (25,7) 9 (3,0) 2 (0,7) Astenie 70 (23,3) 5 (1,7) Pokles hmotnosti 48 (16,0) Nechutenství 47 (15,7) 4 (1,3) Nausea 43 (14,3) Slabost 38 (12,7) aMNejčastější než.příhody v souv. s léčbou hlášené u > 10% ze všech pacientů

STEVIE: Závažné než. příhody a úmrtí ve studii Vše (n = 300) Závažné než. příhody, n (%) 53 (17,7) Úmrtí, n (%) 13 (4,3) Hlavní příčina úmrtí Progrese nemoci 2 Než. příhoda posouzena zkoušejícím bez souvislosti se studijní léčbou1 9 Než. příhoda posouzena zkoušejícím v souvislosti se studijní léčbou2 1 Jiná3 1) Než. příhoda posouzena zkoušejícím bez souvislosti se studijní léčbou: pneumonie (2 pacienti), multi-orgánové sehání, karcinom rekta, srdeční zástava, chronické obstruktivní pulmonální onemocnění, non-Hodgkinův lymfom, náhlá smrt, infarkt myokardu 2) Než. příhoda posouzena zkoušejícím v souvislosti se studijní léčbou: kardioplulmonální selhání 3) Jiný důvod: multi-orgánové selhání

3rd Interim Analysis (N = 300) STEVIE: Předběžné hodnocení nejlepší celkové odpovědi (potvrzené dle RECIST) Nejlepší celková odpověď dle hodnocení zkoušejících napříč všemi cykly 3rd Interim Analysis (N = 300) Měřitelné onemocnění při zahájení léčby, n 276 Nejméně jedno hodnocení od zahájení léčby, n (%) 251 (100) Kompletní odpověď, n (%) 44 (17,5) Parciální odpověď, n (%) 100 (39,8) Stabilizace onemocnění, n (%) 98 (39,0) Progrese nemoci, n (%) 7 (2,8) Nehodnotitelné, n (%) 2 (0,8) Chybějící (není hodnocení po zahájení léčby), n 25

Kazuistika č. 1: Chirurgická léčba možná, avšak s těžkým anatomickým poškozením Vyléčení velké léze BCC na hlavě při léčbě vismodegibem Screening Říjen 2012 Po 3 měsících léčby Prosinec 2012 Po 5 měsících léčby Únor 2013

Kazuistika č.2: Selhání chirurgické léčby Vyléčení multi-rekurentního BCC zasahujícího orbitu dosaženo při léčbě vismodegibem, i když těžké anatomické poškození po předchozí chirurgické léčbě přetrvává Screening Červenec 2012 Září 2012 Listopad 2012 Leden 2013

Kazuistika č.3: Anatomicky obtížná lokalita pro chirurgickou léčbu Zachování očního víčka a vyléčení shluku malých BCC Screening Říjen 2012 Prosinec 2012 Únor 2013 Březen 2013

Souhrn 3. průběžná analýza studie STEVIE zahrnovala prvních 300 pacientů s laBCC nebo mBCC s potenciálem ≥ 3-měsíčního sledování Nejčastější než. Příhody v souvislosti s léčbou byly většinou slabé až mírné intenzity 3. průběžná analýza, podobně jako 2. průběžná analýza podporuje bezpečnostní profil vismodegibu jak byl pozorován v klíčové studii ERIVANCE BCC 1 Předběžná analýza dat účinnosti naznačuje vysokou četnost kontroly nemoci u pacientů s pokročilým BCC, kteří byli doposud bez uspokojivých léčebných možností Další analýzy studie STEVIE, s větším počtem pacientů a delším sledováním poskytnou další informace o bezpečnostním profilu vismodegibu u pacientů s pokročilým basocelulárním karcinomem 1Sekulic A et al, N Engl J Med 2012;366:2171-2179,