Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN Ciuleanu T, 1 Stelmakh L, 2 Cicenas S, 3 Miliauskas S, 4 Grigorescu A, 5 Hillenbach C, 6 Johannsdottir H, 7 Klughammer B, 8 Esteban Gonzalez E 9 1 Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2 Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3 Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4 Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5 Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6 Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7 Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8 Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 9 Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain

Stratifikační faktory Stádium nemoci při zahájení chemoterapie (IIIB vs IV) ECOG PS (0 nebo 1 vs 2) Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs nekuřák) Region Progrese během 1.linie (n=424) Docetaxel nebo Pemetrexed* Erlotinib 150mg/den Primární cíl Celkové přežití (OS) Sekundární cíle OS podle stavu EGFR IHC Přežití do progrese (PFS) u všech pacientů a podle stavu EGFR IHC Četnost odpovědí (ORR), čas do progrese symptomů, bezpečnost, PK/PD Analýza biomarkerů TITAN design studie IHC = imunohistochemie; ORR = overall response rate; PK/PD = farmakokinetika/farmakodynamika; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = výkonnostní stav Bez progrese SATURN Povinný odběr tkáně Max, 4 cykly chemoterapie s platin, dubletem v 1.linii léčby (n=2,590) 1:1 Otevřená studie *podle rozhodnutí zkoušejícího; standardní režimy

Molekulární analýzy EGFR exprese proteinuPočet kopií genu EGFR Fluorescentní in-situ hybridizace (FISH) Abbott/Vysis EGFR/CEP7 testy KRAS a EGFR mutace DNA extrakce, PCR a sekvenace Požadováno 5000 nádorových buněk Imunohistochemický (IHC) Dako pharmDx kit

Statistická rozvaha Primární cíl účinnosti, celkové přežití (OS), bylo analyzováno oboustranným log-rank testem –631 úmrtí vyžadováno k detekci 25% zlepšení v mediánu OS s erlotinibem vs chemoterapií (HR=0,8) –80% síla při oboustranné 5%-ní úrovni signifikance –Předpoklad 18 měsíců náboru, 18 měsíců sledování a 5% počtu vyloučení, vyžadováno 648 randomizovaných pacientů Studie zastavena předčasně kvůli pomalému náboru –schváleno autoritami –Modifikovaná analýza: zařazeno 424 pacientů Snížena síla na ~60% Proběhlo 337 příhod u 424 pacientů

Vstupní charakteristiky podle podskupin biomarkerů Charakteristika Všichni pacienti (n=424) EGFR IHC (n=363) KRAS mutace (n=195) EGFR mutace (n=160) Pohlaví, % Muži/ Ženy76 / 2475 / 2578 / 2274 / 26 Stádium nemoci, % IIIB / IV22 / / 7923 / 78 Etnicita, % Kavkazský / Asijský / Jiný85 / 13 / 2 85 / 14 / 186 / 12 / 2 ECOG PS, % 0 / 1 / 212 / 68 / 2012 / 69 / 1912 / 72 / 1611 / 72 / 18 Anamnéza kouření, % Současný / Bývalý / Nekuřák54 / 29 / 1753 / 29 / 1857 / 27 / 1659 / 24 / 17 Histologie, % Adenokarcinom / Dlaždicový / Jiný 50 / 36 / 1447 / 35 / 1945 / 40 / 1546 / 39 / 16

Souhrn analýzy biomarkerů Poměr pozitivních a negativních vzorků a, IHC+ stav: ≥10% nádorových buněk s membránovým barvením b, Skóre podle Varella-Garcia et al, (J Clin Pathol 2009) c, Mutace v kodonech 12, 13 a/nebo 61 versus potvrzený wild-type d, Exon 19 delece a/nebo L858R versus potvrzený wild-type Poměr byl kalkulován podle celkového počtu vzorků s výsledky EGFR IHC a 80% 20% EGFR FISH b 48% 52% EGFR mutace d 7% 93% KRAS mutace c 18% 82% Pozitivní Negativní/wild type

TITAN primární cíl: OS erlotinib versus chemoterapie 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (měsíce) Pravděpodobnost OS Erlotinib (n=203) Chemoterapie (n=221) 5,35,5 HR=0,96 (0,78–1,19) Log-rank p=0,7299

OS podle stavu biomarkerů HR 0,20,412 Podskupina Pozitivní Negativní Pozitivní Negativní Pozitivní Wild type Pozitivní Wild type 0, HR (95% CI)n 0,94 (0,72–1,21)292 0,95 (0,55–1,62)71 0,73 (0,48–1,11)121 1,17 (0,80–1,72)132 1,19 (0,12–11,49)11 0,85 (0,59–1,22)149 2,20 (0,96–5,06)35 0,69 (0,49–0,99)160 Kategorie EGFR IHC stav EGFR FISH stav EGFR stav mutace KRAS stav mutace s V prospěch erlotinibuV prospěch chemoterapie

OS podle stavu mutace EGFR Pravděpodobnost OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (měsíce) 4,46,6 Erlotinib (n=75) Chemoterapie (n=74) HR=0,85 (0,59–1,22) Pravděpodobnost OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (měsíce) 19,3 Erlotinib (n=7) Chemoterapie (n=4) HR=1,19 (0,12–11,49) EGFR WTEGFR Mut+ ErlotinibChemo n74 Events31

PFS podle stavu biomarkerů HR 0,20,4120,634 HR (95% CI)n 1,26 (0,98–1,61)292 1,02 (0,61–1,69)71 0,93 (0,63–1,38)121 1,46 (1,00–2,11)132 0,71 (0,13–3,97)11 1,25 (0,88–1,78)149 1,90 (0,89–4,05)35 1,00 (0,71–1,41)160 Kategorie EGFR IHC stav EGFR FISH stav EGFR stav mutace KRAS stav mutace Podskupina Pozitivní Negativní Pozitivní Negativní Pozitivní Wild type Pozitivní Wild type V prospěch erlotinibuV prospěch chemoterapie

TITAN souhrn analýzy bezpečnosti n (% pacientů) Erlotinib (n=196) Chemoterapie (n=213) Pacienti s ≥1 nežádoucí příhodou144 (73,5)150 (70,4) Zemřelo*153 (78,1)175 (82,2) Závažné než. příhody20 (10,2)31 (14,6) S léčbou související závažné než. příhody2 (1,0)14 (6,6) Než. příhody vyžadující modifikaci dávky/ přerušení léčby24 (12,2)7 (3,3) Než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby4 (2,0)10 (4,7) Fatální nežádoucí příhody3 (1,5)11 (5,2) S léčbou související než. příhody114 (58,2)87 (40,8) S léčbou související než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby2 (1,0)8 (3,8) Těžké než. příhody (stupeň 3 a vyšší)50 (25,5)66 (31,0) Než. příhody u ≥10% pacientů Rash Průjem 108 (55,1) 37 (18,9) 11 (5,2) 12 (5,6) *Včetně příhod během léčby i během sledování

Souhrn závažných nežádoucích příhod (bez ohledu na příčinu u >1 pacienta) Erlotinib, n (%)Chemoterapie, n (%) Celkem pacientů s  1 závažnou než. příhodou 20 (10,2)31 (14,6) Plicní embolie4 (2,0)– Hemoptýza1 (0,5)2 (0,9) Zácpa–2 (0,9) Bolest břicha–2 (0,9) Anémie–4 (1,9) Febrilní neutropenie–2 (0,9) Neutropenie–2 (0,9) Pneumonie1 (0,5)3 (1,4)

Závěr TITAN byla head-to-head studií fáze III hodnotící erlotinib versus systémovou léčbu u rychle progredující, refraktorní NSCLC –OS bylo v léčebných ramenech srovnatelné –Bez nových bezpečnostních signálů, profil toxicity byl v obou ramenech podle očekávání –OS byl podobný napříč většinou podskupin podle biomarkerů a v celkové populaci –Včetně pacientů s potvrzeným EGFR wild-type Erlotinib má ve 2-linii léčby refraktorní NSCLC srovnatelnou účinnost s chemoterapií