Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku Doc. MUDr. Radomír Taláb, CSc. Hradec Králové, Česká republika 15.-17.11.2012 Škola sclerosis multiplex III. ročník Štrbské pleso – Vysoké Tatry

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS=MS) chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) mladí dospělí mezi 20.- 40. rokem života, ženy (2-2.5x), 85% R/R přednostně bílá rasa, prevalence narůstá se vzdáleností od rovníku – v ČR: 170/100 000; rostoucí inciddence – 11.7/100 000; patogeneze onemocnění - na periferii aktivované autoagresívní lymfocyty  proti antigenům CNS, převážně myelinu  přes porušenou HEB do CNS tvorba perivaskulárních infiltrátů, kde rozpad myelinu a ztráta axonů – důsledkem neurodeficit - invalidita míra axonální ztráty – podmíněná geneticky –HLA - DR2, sub-typ HLA-DRB1*1501 (alela HLA-DR1501 - specificky spojená s časnou fází ataky RS) zánět za neporušenou HEB – na okrajích zánětlivých ložisek a meningách, kde shluky B lymfocytůtvorba protilátek, vznik klonů plazmatických bb.

Zánětlivá a degenerativní aktivita nejenom v lézích na MR Zánětlivá a degenerativní aktivita nejenom v lézích na MR. Zánětem prostoupena normálně vypadající bílá a šedá hmota mozku– průkaz MR spektroskopie, histopatologický. Léčbou ovlivnitelná zánětlivá fáze – terapeutické okno prvních 5-7 let.

RS v dětském věku v průběhu 15 let péče o RS u dospělých (D)  zvyšující se počty dg. dětí Otázky: přístupu k dg. a léčbě u dětí (všeobecně jako u D) jaká jsou specifika RS u dětí a zda mají prediktivní význam pro prognózu Historie:1896 (Eichhorst) -1922 (Wechsler) -1965 (Schumacher) Klasifikace: 1993 (Hanefeld & Bauer): EIMS (5) DIMS (5-10) JMS (10-16) 2006 (Menkes et.al.) IMS (10-12) JMS (10-1218) Specifika: demografická, geografická, životní prostředí shodná s D důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněny rozdíly v patogenezi – expozice viry, stav vitaminu D, kouření

RS u dětí odhad – děti s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.) prezentovaný soubor 41/1800 = 2.2% prevalence EIMS 0.4 až 1.4/100 000 JMS 1.35 až 2.5/100 000 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce

RS u dětí rizikové faktory u dětí – expozice: skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS) časná virová infekce – EBV  titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 – zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb  zkřížená reakce s myelinovými antigeny vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase latentní EBV – EBV útočiště – shluky B-bb. na meningách – exprimují markery latentní EBV infekce – reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách vakcinace hepatitis B & tetanus – postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno – možnost nárůstu s věkem (francouzská populace) kouření (prostředí)- u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví stav vitaminu D  u 61% nemocných RS  + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde expozice UV záření – Skandinávie, Skotsko, Velká Británie

Klinická specifika u dětí s RS Infantilní MS (EIMS,DIMS) Juvenilní MS(JMS) 81% - hemiparézy s pyramidovou symptomatickou 35% - mentální porucha, cefalea, vestibulocerebellární syndrom 23% - optická neuritida (jednostranná nebo oboustranná) 22% - epileptické křeče 43% - multifokální 64% - senzitivní nebo senzitivně- motorický hemisyndrom bez akutní difúzní encefalopatie 16% - optická neuritida (jednostranná) 6% - epileptické křeče 36% - monofokální Souhrnně dětské formy RS – CIS: pyramidové, senzitivní symptomy, ev. myelopatie  únava, spasticita, emoční labilita, problémy ve škole

CIS – u dětí multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda když zobrazené 2 asymptomatické MR léze = v 90%  RS (ne každá demyel. příhoda vyvine RS) !!!dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM!!! KIDMUS (47%) 29% ADEM-like  nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS) 18% CIS  nová ataka = definitivní dg. RS monofokální nejčastěji ON – 80% spontánní regrese transverzální myelitida méně konverze do CD MS konverze do CD MS do 18 let =  agresivita CIS nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně

Konverze CIS do CD MS – 1997-2008 (MSC FN HK)  = 55 Věk  18 = 22 Věk > 18 = 33 F/M 20/2 20/13 M-CIS 14,4 30,7 Konverze do CD MS 12 měsíců 36,4% 9,9% 24 měsíců 22,7% 36 měsíců 18,1% Konverze  77,2% 29,7% argument pro léčbu CIS v dětském věku - I. linie DMD (disease modifying drug) – i když „off-label“ - léčba před érou DMD – toxická, více NÚ, nedostatečně účinná

Diagnostika RS u dětí (MR,CSF,VEP) MR (mozek,mícha) IMS (10-12 let) – tumor-like  splývání lézí 80%) – 1. dif. dg. ADEM (Callen: MS-ADEM MR kriteria - 95% specificita) JMS – dg. kriteria jako u D (DIS+DIT) DIS -MR léze 2 ze 4 DIT Gd-enhancement nebo nové ložisko CSF – 2 a více oligoklonální pásy (OCB) – 95-97% (d=D) VEP (d=D) – specificita  80% Diagnostika rozšířená o vylouč. ostatních zánětl. onemocnění EBV,HSV,CMV – protilátky IgG, IgM – sérum (nově JCV, VZV) protilátky proti EBV antigenům (EBNA1 = DNA vazebný protein – podíl na replikaci cirkulární virové DNA) borrelie – sérum & CSF – PCR–DNA a ELISA - protilátky IgG a IgM

Dif. dg. RS u dětí Varianty RS Jiná etiologie NMO choroba Baló Schilderova choroba Marburgova varianta RS akutní infekce CNS (encefalitis, PML, neuroborreliosis, SSPE etc.) postinfekční stavy (ADEM etc.) vaskulitis post-trombotické stavy hereditární metabol. onem. akutní a subakutní nebo chronické míšní poruchy intrakraniální nádory ostatní

Soubor dětí s RS(1997-2011) Děti dg. RS Počet(%) Věk(Ø)-  Věk (m) (25;75%) IMS(12) 6(14,6) 10(6-12) 10.5 8,3; 12 JMS(12) 35(85,4) 15,6 (13-17,5) 16 15; 17 Celkem 41 14,8 (6-17,5) 13; 16,7 Děti dg. RS Počet (%) Věk(Ø)-  Věk (m) (25;75%) Chlapci 10 (24,4) 15,5 (9-17,5) 17 14,5; 17 Dívky 31 (75,6) 14,6 (6-17,5) 15 13; 16 Celkem 41 14,8 (6-17,5) 16 13; 16,7

Diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garance včasné diagnostiky a léčby predikce prognózy RS u dětí základní algoritmus je shodný u d & D McDonald kriteria 200120052010 specifika dg. RS u dětí: rizikové faktory u dětí (infekce,vakcinace etc.) specifická diferenciální diagnostika hospitalizace – vždy – čas pro dg. & akutní léčbu  prognóza CIS = 1. demyelinizační ataka  léčba I. linie shodně jako u D (základem průkaz účinnosti, bezpečnosti, tolerance u dospělých RS proti toxicitě, NÚ a nízké účinnosti léčby před DMD)

Diagnostický přistup a sledované parametry u dětí rizikové faktory & CIS infekce u dětí (51,2%) rizikový faktor vzniku CIS ostatní – vakcinace –nejsou přímé důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka) Faktor  12 let > 12 let Celkem 1 – infekce 3(50%) 18(51,4%) 21(51,2%) 2 – stres 6(17,1%) 6(14,6%) 3 – fyz. zátěž 1(2,9%) 1(2,4%) 4 – ostatní 10(28,6%) 13(31,7%) celkem 6 35 41

Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí prediktory neurodeficitu v čase - EDSS (ve vztahu k IMS a JMS a k pohlaví) Děti dg. RS EDSS (CIS) (M) 25%; 75%  Trvání RS (M) 11 25,75% IMS (6) 2,0 1,4;2,1 1,0-2,5 92,5 55,5-132,5 42-134 1,75 1,4;2,7 1,0-3,5 JMS (35) 2,0;2,5 95 51-126 17-237 1,5 1,5;2,0 1,0-6,5 M (10) 1,5;2,1 93,5 40,7; 135,7 31-169 F (31) 54-126 1,5;2,5  (41) 51,2-127

Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí prediktory neurodeficitu v čase - EDSS Korelace stupně disability - EDSS CIS a 2. ataky; Spearmanův cc r=0.579 je statisticky významný (p0.001)

Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí prediktory neurodeficitu v čase - EDSS Korelace stupně disability: EDSS (CIS) a EDSS (poslední ataka) Spearmanův cc r=0.058 není statisticky významný (p=0.722)

Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí prediktory aktivity RS děti s CIS – čas  2.ataka monofokální vs multifokální léze mozku a míchy léze CC a solitární jasné léze - vstupní MR –prediktory 2. ataky Sub-soubor děti Počet Interval (M) 25%;75% Min-max()  s 2. atakou 35 10 4;19 2-40 IMS 4 13,5 2,25;32,25 JMS 31 5;19 M 9 19 6;35,5 3-40 F 26 9,5 3,75;13 2-35 Monofokální 11 12 9;19 4-34 Multifokální 24 8 3;20,5 Léčba –ano 22 4;23,75 Léčba – ne 13 4;17

Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí MR mozku & míchy vstupní: DIS & DIT MR mozku & míchy kontrolní: DIS & DIT Děti dg. RS počet MR kriteria MR aktivita MR spinální IMS 6 JMS 35 32 2 1  41 38 Děti dg. RS počet MR progrese & aktivita MR regrese MR stacionární IMS 6 2(33,4%) 1 3(50,0%) JMS 35 14(44,4%) 14(51,9%)  41 16(42,5%) 2(6,1%) 17(51,5%)

Léčba RS u dětí

Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“ indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) CD MS do 2 let CIS od r. 2008 indikace shodná u dětí s RS Soubor(d) CD MS GA IFN-β-1a IFN-β-1b Switch 41 35 22 11 1 7

léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována Tolerance a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. Therapeutic Strategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010) Nežádoucí účinky Děti s RS Dospělí s RS Flu-like syndrom 8-71% 47% Reakce v místě inj. 7-75% 61% Bolesti hlavy 8-28% 50% Bolesti ve svalech 5-17% 25% Únava 3-6% 18% Nauzea 3-10% 32% Elevace jaterních enz. 6-33% 0% Dysfunkce št.žl. 8% léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována IFN-β – 1x flu-like, 2x lokální erytém; GA – 1x nekonst. lokální reakce 0 dětí souboru switch z důvodu intolerance 7 dětí switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby (NTB) – monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚ nepozorovány

7 dětí (5F, 2M), 5 děti 18 let, 2 děti 18 let 5 dětí 18 let: Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“ switch do 2. linie = eskalace natalizumab (NTB) – FDA pouze pro D mitoxantron (MiTX) indikace nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) agresivita RS (klinika + MR) 7 dětí (5F, 2M), 5 děti 18 let, 2 děti 18 let 5 dětí 18 let: 3 (F) DMD  NTB 2 (M)  NTB

Kazuistika 1(DVO)– Kateřina – 12 let dg. CD MS – 5 atak do 12 měs.: klinicky multifokální sy s nárůstem reziduální disability MR diseminace v prostoru a čase+aktivita CSF - OCB; VEP +; terapie ataky: IVMP (6x), PE (1x - 5) terapie DMD: od 11.m do 32.m GA – progrese - switch-in (DMD) od 33.m R 22 → od 6.m azth. → od 7.m IVIG (cyklus 9x) od 18.m IVIG → (indikace MS + hypogamagl. IgG) terapie – eskalace – 15 atak/36.m progrese disability (EDSS=3.5) – hranice invalidity MR diseminace v prostoru a čase s progresí natalizumab (300mg i.v. a 4 týdny – 21, t.č. 39) EDSS=1,5 - ataky 0 - NÚ – nepozorovány - anti-JCV neg.

12/VI/2006 – dg. RS T2 T1 s MT po KL FLAIR FLAIR T2

17/IX/2008 – po 11. at. - (GA+IVIG) T2 T1 s MT po KL FLAIR FLAIR T2

Závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi podezření na 1. demyelinizační ataku u dětí je indikací: k hospitalizaci na dětském neurologickém odd. urychlené standardní diagnostice (MR mozku ev. míchy, CSF,VEP, rozšířená o vyloučení ostatních zánětl. onemocnění: EBV,CMV,HSV + JCV,VZV v séru a borrelie v séru a CSF) potvrzení 1. demyelinizační ataky: akutní léčba methylprednisolonem i.v. (30mg/kg/den – max. 1000mg/d), 3-5dnů  sestupná dávka & stop!

Závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi přednostně dětská lůžková neurologická odd., kde jsou MS centra tým specialistů -odhad 6 v ČR (garance včasné dg. a léčby) volba I. linie léčby DMD když maligní forma RS – natalizumab spolupráce s rodinou, ev. školou zařazení dětí s RS do registru RS v ČR - přehled o epidemiologické situaci v ČR doplnění Standardu diagnostiky a léčby RS a NMO, který otázky RS v dětském věku neřeší

DĚKUJEME ZA POZORNOST!