Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu ve srovnání s pertuzumabem + trastuzumabem+ docetaxelem u nemocných s dosud neléčeným HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu (CLEOPATRA) J Baselga, J Cortés, S-B Kim, S-A Im, R Hegg, Y-H Im, L Roman, J L Pedrini, T Pienkowski, A Knott, E Clark, M C. Benyunes, G Ross, and S M Swain Baselga et al. N Engl J Med 2011

Úvod a cíle studie Léčba režimem s trastuzumabem je v současné době standardem péče o nemocné s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu1 U většiny nemocných však stále dochází k progresi nemoci2 Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka a inhibitor dimerizace HER2, která se váže na jiný epitop HER2 než trastuzumab3 Studie fáze II s nemocných s HER2-pozitivním karcinome prsu ukázaly lepší účinnost a dobrý profil režimů s pertuzumabem + trastuzumabem4,5 Studie CLEOPATRA hodnotila účinnost a bezpečnost režimu s pertuzumabem a trastuzumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu6 1. Slamon et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta & Esteva Oncogene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni et al. Cancer Res 2010 Suppl 2; 6. Baselga & Swain Clin Breast Cancer 2010

Pertuzumab + trastuzumab Schéma studie Placebo + trastuzumab PD Pacientky s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu centrální potvrzení (N=808) n=406 Docetaxel* doporučeno≥6 cyklů 1:1 Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* doporučeno≥6 cyklů Stratifikační faktory: geografický region a předchozí léčba (neo/adjuvantní chemoterapie podána nebo nepodána) Léky ver studii podávány každé 3 týdny - Pertuzumab/Placebo: úvodní dávka 840 mg, udržovací dávka 420 mg - Trastuzumab: úvodní dávka 8 mg/kg, udržovací dávka 6 mg/kg - Docetaxel: 75 mg/m2, při toleranci zvýšení na 100 mg/m2 if tolerated *<6 cyklů povoleno při nepřijatelné toxicitě nebo progresi; >6 cyklů povoleno dle rozhodnutí řešitele

Klíčová kritéria pro zařazení Centrálně potvrzený HER2-pozitivní (IHC 3+ a/nebo FISH-pozitivní s poměrem ≥2,0) neresekabilní lokálně rekurentní nebo metastatický karcinom prsu Měřitelné a/nebo neměřitelné onemocnění Vstupní hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % Ne více než jeden než hormonální léčby pro metastatický karcinom prsu před randomizací (Neo)adjuvantní systémová chemoterapie karcinomu prsu zahrnující trastuzumab a/nebo taxan povolena, pokud interval bez nemoci dosáhl ≥12 měsíců Bez anamnézy městnavého srdečního selhávání nebo poklesu LVEF na < 50 % v průběhu nebo po ukončení léčby trastuzumabem

Cíle studie Primární cíl Nezávislé hodnocené přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle Celkové přežití (OS) četnost odpovědí (ORR) Bezpečnost Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli Trvání odpovědi Hodnocení biomarkerů a korelace s klinickými výsledky Doba do progrese příznaků

Statistika Přežití bez progrese K zajištění 80% síly pro detekci 33% zlepšení nezávisle hodnoceného přežití bez progrese (poměr rizik 0,75) při dvoustranné úrovni významnosti 5 % je nutno zařadit 800 pacientek a hodnotit ~381 příhod. Celkové přežití K zajištění 80% síly pro detekci 33% zlepšení celkového přežití (poměr rizik 0,75) při dvoustranné úrovni významnosti 5 % je nutno zařadit 800 pacientek a hodnotit ~385 příhod. provedení průběžné analýzy celkového přežití (při asi 50 % příhod nutných pro konečnou analýzu) byla naplánováno na dobu primárního nezávislého hodnocení přežití bez progrese

Vstupní charakteristiky (I) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Střední věk, roky (rozptyl) 54,0 (27–89) 54,0 (22–82) Region, n (%) Asie Evropa Severní Amerika Jižní Amerika 128 (31,5) 152 (37,4) 68 (16,7) 58 (14,3) 125 (31,1) 154 (38,3) 67 (16,7) 56 (13,9) ECOG PS, n (%) 0 1 ≥2 248 (61,1) 157 (38,7) 1 (0,2) 274 (68,2) 125 (31,1) 3 (0,7) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status

Vstupní charakteristiky (2) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Stav HER2 dle IHC, n (%) 0 a 1+ 2+ 3+ Neuvedeno 2 (0,5) 32 (7,9) 371 (91,4) 1 (0,2) 4 (1,0) 47 (11,7) 350 (87,1) 1 (0,2) Stav HER2 dle FISH, n (%) Pozitivní Negativní Neuvedeno 383 (94,3) 4 (1,0) 19 (4,7) 384 (95,5) 1 (0,2) 17 (4,2) Stav hormonálních receptorů, n (%) ER- a/nebo PgR-pozitivní ER- a PgR-negativní Neznámo 199 (49,0) 196 (48,3) 11 (2,7) 189 (47,0) 212 (52,7) 1 (0,2) Typ nemoci při skríningu, n (%) Non-viscerální Viscerální 90 (22,2) 316 (77,8) 88 (21,9) 314 (78,1) ER = estrogenní receptor; FISH = fluorescenční in situ hybridizace; IHC = imunohistochemie; PgR = progesteronový receptor

Předchozí léčba karcinomu prsu Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie, n (%) Ano Ne 192 (47,3) 214 (52,7) 184 (45,8) 218 (54,2) Pacientky s předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií, n (%) Součásti (neo)adjuvantní léčby*, n (%) Antracyclin Hormony Taxan Trastuzumab 192 (100) 164 (85,4) 97 (50,5) 94 (49,0) 41 (21,4) 184 (100) 150 (81,5) 106 (57,6) 91 (49,5) 47 (25,5) * Součet může převýšit 100 % , protože nemocné mohly být léčeny kombinací více uvedených léků

Výsledky - účinnost

Přežití bez progrese (%) Primární cíl: nezávisle hodnocené přežití bez progrese (PFS) Střední doba sledování: 19,3 měsíce 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pertuzumab + T + D: medián 18,5 měs. ∆ = 6,1 mědíce Placebo + T + D: medián 12,4 měs. Poměr rizik (HR) = 0,62 95% interval spolehlivosti 0,51‒0,75 p<0,0001 Přežití bez progrese (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 Doba (měsíce) Počet v riziku Pertuzumab + T + D 402 345 267 139 83 32 10 Placebo + T + D 406 311 209 93 42 17 7 D = docetaxel; T = trastuzumab Stratifikace dle předchozí léčby a regionu

Ve prospěch pertuzumabu (Neo)adjuvantní chemoterapie Nezávisle hodnocené přežití bez progrese v předem definovaných podskupinách Ve prospěch pertuzumabu Ve prospěch placeba n HR 95% CI Všechny 808 0,63 0,52‒0,76 (Neo)adjuvantní chemoterapie No Yes 432 0,63 0,49‒0,82 376 0,61 0,46‒0,81 Evropa Severní Amerika Jižní Amerika Asie 306 0,72 0,53‒0,97 135 0,51 0,31‒0,84 114 0,46 0,27‒0,78 253 0,68 0,48‒0,95 Region <65 let ≥65 let <75 let ≥75 let 681 0,65 0,53‒0,80 127 0,52 0,31‒0,86 789 0,64 0,53‒0,78 19 0,55 0,12‒2,54 Věková skupina Bílá Černá Asijská Jiná 480 0,62 0,49‒0,80 30 0,64 0,23‒1,79 261 0,68 0,49‒0,95 37 0,39 0,13‒1,18 Rasa Viscerální Non-viscerální 630 0,55 0,45‒0,68 178 0,96 0,61‒1,52 Typ nemoci Pozitivní Negativní Neznám 388 0,72 0,55‒0,95 408 0,55 0,42‒0,72 12 - - Stav ER/PgR IHC 3+ 721 0,60 0,49‒0,74 Stav HER2 FISH-pozitivní 767 0,64 0,53‒0,78 0,5 1 2 3 Nestratifikovaná analýza ER = estrogenní receptor; FISH = fluorescenční in situ hybridizace; IHC = imunohistochemie; PgR = progesteronový receptor

Celkové přežití (OS): předem definovaná průběžná analýza Střední doba sledování: 19,3 měsíce, 165 příhod 100 90 80 70 60 Poměr rizik (HR) = 0,64* 95% interval spolehlivosti 0,47‒0,88 p = 0,0053* Celkové přežití (%) 50 40 30 20 Pertuzumab + T + D: 69 příhod 10 Placebo + T + D: 96 příhod 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Doba (měsíce) Počet v riziku Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2 * Při průběžné analýze celkového přežití nebyla překročena předem specifikovaná hranice (HR ≤0,603; p≤0,0012) D = docetaxel; T = trastuzumab

Nezávislé hodnocení objektivní odpovědi Nemocné s měřitelným nemocněním před randomizací Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 336) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 343) Četnost odpovědí, n (%) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) 233 (69,3) 14 (4,2) 219 (65,2) 275 (80,2) 19 (5,5) 256 (74,6) p = 0,0011* Stabilizace nemoci, n (%) 70 (20,8) 50 (14,6) Progrese nemoci, n (%) 28 (8,3) 13 (3,8) Nehodnotitelné nebo nehodnocené, n (%) 5 (1,5) * Výsledek statistického hodnocení je považován za exploratorní

Výsledky – účinnost, exploratorní analýza Dle předchozí léčby trastuzumabem

Nezávislé hodnocení přežití bez progrese (PFS) u nemocných s (neo)adjuvantní léčbou dle předchozí léčby trastuzumabem Placebo + trastuzumab + docetaxel Medián PFS, měsíce Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel Medián PFS, měsíce Poměr rizik (interval spolehlivosti) Předchozí (neo)adjuvatnní léčba trastuzumabem (n = 88) 10,4 16,9 0,62 (0,35‒1,07) Bez předchozí (neo)adjuvatnní léčby trastuzumabem (n = 288) 12,6 21,6 0,60 (0,43‒0,83)

Výsledky - bezpečnost

Ukončení léčby (populace pro hodnocení bezpečnosti) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Bezpečnostní důvody, n (%) Nežádoucí příhoda Úmrtí 31 (7,8) 20 11 30 (7,4) 23 7 Jiné důvody, n (%) Progrese nemoci Odmítnutí léčby Jiné* 248 (62,5) 227 18 3 203 (49,9) 180 16 7 Celkem, n (%) 279 (70,3) 233 (57,2) * Nedodržení protokolu, ztráta z evidence, jiné

Expozice Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Léčba ve studii Střední doba na jakékoli léčbě, měsíce 11,8 18,1 Docetaxel Střední dávková intenzita, mg/m2/týden Počet podaných cyklů, medián (rozptyl) 24,8 8 (1‒41) 24,6 8 (1‒35)

Kardiální bezpečnost Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Systolická dysfunkce levé komory (všechny stupně) 4,4 % 8,3 % Systolická dysfunkce levé komory (stupeň >3) 1,2 % 2,8 % Pokles ejekční frakce levé komory na <50% a o ≥10 procentních 3,8 % 6,6 %

Nežádoucí příhody (všechny stupně) Incidence ≥25 % nebo rozdíl mezi rameny ≥5 % Nežádoucí příhoda, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Průjem 184 (46,3) 272 (66,8) Alopecie 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropenie 197 (49,6) 215 (52,8) Nauzea 165 (41,6) 172 (42,3) Únava 146 (36,8) 153 (37,6) Rash 96 (24,2) 137 (33,7) Pokles chuti k jídlu 105 (26,4) 119 (29,2) Zánět sliznic 79 (19,9) 113 (27,8) Astenie 120 (30,2) 106 (26,0) Periferní otok 119 (30,0) 94 (23,1) Zácpa 99 (24,9) 61 (15,0) Febrilní neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Suchost kůže 17 (4,3) 43 (10,6)

Nežádoucí příhody stupně ≥3 (s incidencí ≥5 %) Nežádoucí příhoda, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Neutropenie 182 (45,8) 199 (48,9) Febrilní neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Leukopenie 58 (14,6) 50 (12,3) Průjem 20 (5,0) 32 (7,9)

Závěry Kombinace pertuzumabu s trastuzumabem a docetaxelem vedl při srovnání s placebem s trastuzumabem a docetaxelem k významnému prodloužení přežití bez progrese při užití v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, a to bez zvýšení kardiálních toxických účinků.