Bezpečnost a účinnost vismodegibu u pacientů s pokročilým basocelulárním karcinomem (aBCC): 18- měsíční aktualizace klíčové studie ERIVANCE BCC Aleksandar Sekulic, MD, PhD Za tým: Michael R, Migden, Nicole Basset-Seguin, Claus Garbe, Anja Gerierich, Christopher Lao, Chris Miller, Laurent Mortier, Dedee F, Murrell, Omid Hamid, Jorge F, Quevedo, Jeannie Hou, Howard M, Mackey a Dirk Schadendorf Prezentováno formou posteru na ASCO 2013

Klíčová studie splnila primární cíl, Nezávislé hodnocení ORR: ‒ 30% u mBCC ‒ 43% u laBCC Medián DOR: 7,6 měsíců (obě kohorty) Studie ERIVANCE BCC prokázala vysokou četnost léčebných odpovědí u lokálně pokročilého (la) a metastatického (m) BCC Maximální pokles velikosti nádoru podle IRF mBCC laBCC DOR: trvání odpovědi; IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí, Sekulic A et al. N Engl J Med 2012;366: ‒ 100 ‒ Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění Změna v průměru léze, % ‒ 100 ‒ Change in lesion diameter, % 2 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění

Primární analýza studie ERIVANCE byla na základě dat k (9 měsíců po zařazení posledního pacienta) Tato analýza je na základě dat získaných po dalších 18 měsících sledování ( data ke ), s celkovým obdobím sledování minimálně 27 měsíců u všech pacientů ERIVANCE: schéma a cíle studie 3 Nábor pacientů Pacienti s aBCC (N = 104) n = 71 s IaBCC n = 33 s mBCC Vismodegib podáván kontinuálně 150 mg/den Do progrese nemoci, netolerovatelné toxicity nebo vyřazení ze studie (se 4-týdenním přerušením podávání, pokud nutné kvůli toxicitě)

Min. 18 let věku, adekvátní orgánové funkce, ECOG PS ≤ 2 Pacienti s mBCC: ─ RECIST v1.0-měřitelné onemocnění (včetně uzlinových metastáz) potvrzené podle CT nebo NMR Pacienti s laBCC: ─ Nejméně jedna léze o nejdelším průměru ≥ 10 mm, která je nevhodná k chirurgické léčbě ─ Předchozí radioterapie na ≥ 1 cílovou lézi, pokud nebyla kontraindikovaná, nebo nevhodná Klíčová vstupní kritéria 4 CT, computed tomography; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; MRI, magnetic resonance imaging; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,

mBCC (n = 33) IaBCC (n = 63) VěkPrůměr (SD)61,6 (11,4)61,4 (16,9) medián (rozmezí)62,0 (38-92)62,0 (21-101) Pohlaví, n (%)Muži24 (72,7)35 (55,6) Ženy9 (27,3)28 (44,4) Rasa, n (%)Běloch33 (100)63 (100) IaBCC, n (%)Inoperabilní-24 (38,1) Chirurgická léčba nevhodná-39 (61,9) Mnohočetná rekurence-16 (25,4) Signifikantní morbidita/deformita-32 (50,8) Radioterapie dříve podaná-13 (20,6) Radioterapie nevhodná/kontraindikovaná-50 (79,4) Demografické a vstupní charakteristiky 5 SD, standard deviation, SD-standardní odchylka

Dispozice pacientů při 18-měsíční aktualizaci 6 Dispozice, n (%) Metastatický BCC (n = 33) Lokálně pokročilý BCC (n = 71) Všichni pacienti (N = 104) Pokračuje v léčbě4 (12,1)17 (23,9)21 (20,2) Léčba ukončena Celkem29 (87,9)54 (76,1)83 (79,8) Nežádoucí příhoda4 (12,1)16 (22,5)20 (19,2) Úmrtí1 (3,0)2 (2,8)3 (2,9) Ztracen/a ze sledování1 (3,0)2 (2,8)3 (2,9) Rozhodnutí lékaře o ukončení léčby 3 (9,1)3 (4,2)6 (5,8) Rozhodnutí pacienta o ukončení léčby 4 (12,1)21 (29,6)25 (24,0) Progrese nemoci15 (45,5)9 (12,7)24 (23,1) Jiný důvod1 (3,0)1 (1,4)2 (1,9) Data ke:

Při 18-měsíční aktualizaci četnost odpovědí srovnatelná s primární analýzou Hodnocení účinnosti podle zkoušejících 7 Data ke (Primární analýza) Data ke Metastatický BCC (n = 33) Lokálně pokročilý BCC (n = 63) Celkem (n = 96) Metastatický BCC (n = 33) Lokálně pokročilý BCC (n = 63) Celkem (n = 96) Pacienti s objektivní odpovědí, n (%) [95% IS] 15 (45,5) [28,1-62,2] 38 (60,3) [47,2-71,7] 53 (55,2) [44,7-65,4] 16 (48,5) [30,8-66,2] 38 (60,3) [47,2-71,7] 54 (56,3) [45,7-66,4] Kompletní odpověď020 0 Parciální odpoověď Stabilizace nemoci Progrese nemoci medián trvání odpovědi, měsíce (95% IS) (n = 15) 12,9 (5,6-12,9) (n = 38) 7,6 (7,4-NE) (n = 53) 9,5 (7,4-12,9) (n = 16) 14,7 (5,6-17,0) (n = 38) 20,3 (9,0-NE) (n = 54) 16,8 (9,5-NE) IS: interval spolehlivosti

Věk: 68 Předpokládaná výrazná deformita v souvislosti s chirurgickou léčbou; radioterapie kontraindikována Příklad léčebné odpovědi po léčbě vismodegibem 8

Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení zkoušejících 9 medián PFS u pacientů s mBCC: 9,3 měsíců medián PFS u pacientů s laBCC: 12,9 měsíců 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, PFS dle zkoušejících, měsíce Poměr Pacienti v riziku: mBCC laBCC mBCC (n = 33) laBCC(n = 63)

Celkové přežití (OS) dle hodnocení zkoušejících 10 medián OS u pacientů s mBCC: 30,9 měsíce medián OS u pacientů s laBCC: Nedosaženo

Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou 11 Nežádoucí příhoda, n (%) a NCI CTCAE Grade (N = 104) Celkem12345 Jakákoliv než, příhoda104 (100,0)11 (10,6)38 (36,5)34 (32,7)13 (12,5)7 (6,7) Svalové spasmy74 (71,2)49 (47,1)19 (18,3)6 (5,8)00 Alopecie68 (65,4)48 (46,2)20 (19,2)000 Dysgeusie57 (54,8)31 (29,8)26 (25,0)000 Pokles hmotnosti53 (51,0)29 (27,9)17 (16,3)7 (6,7)00 Slabost44 (42,3)32 (30,8)7 (6,7)4 (3,8)1 (1,0)0 Nausea34 (32,7)25 (24,0)9 (8,7)000 Nechutenství28 (26,9)18 (17,3)7 (6,7)3 (2,9)00 Průjem28 (26,9)20 (19,2)5 (4,8)3 (2,9)00 Zácpa20 (19,2)14 (13,5)6 (5,8)000 Kašel20 (19,2)16 (15,4)4 (3,8)000 Zvracení18 (17,3)15 (14,4)3 (2,9)000 Artralgie17 (16,3)12 (11,5)4 (3,8)1 (1,0)00 Bolest hlavy15 (14,4)12 (11,5)3 (2,9)000 Nasofaryngitida13 (12,5)11 (10,6)2 (1,9)000 Spinocelulární karcinom12 (11,5)3 (2,9)5 (4,8)3 (2,9)00 Ageusie12 (11,5)8 (7,7)4 (3,8)000 Hypogeusie11 (10,6)10 (9,6)1 (1,0)000

12 Závažné než. příhody a nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby Závažné než. příhody (n>1)  Synkopa, n=4; Pneumonie, n=3; Úmrtí z neznámé příčiny, n=3; Plicní embolizace, n=2; Kardiální selhání, n=2; Bakteriální kožní infekce, n=2; Hluboká žilní trombóza, n=2; Pád, n=2; GI krvácení, n=2 Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby (n>1)  Svalové spasmy, n=5; Pokles hmotnosti, n=2; Dysgeusie, n=2 Úmrtí  Progrese nemoci, n=15  Než. příhoda, n=7 (bez nových hlášení při této aktualizaci)  Jiný důvod, n=5 (během sledovací fáze)

Vismodegib je první inhibitor Hedgehog signální dráhy registrovaný FDA 18-měsíční aktualizace: ─ Prokázala prodloužení trvání léčebné odpovědi ─ Prokázala konzistentní bezpečnostní profil vismodegibu Data dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti jsou velmi důležitá ─ medián trvání léčby je více než 1 rok ─ medián trvání léčebné odpovědi je u pacientů s laBCC 20,3 měsíce Souhrn 13