Psychofarmakologie v roce 2012 Prof. MUDr. Michal Hrdlička, CSc. Dětská psychiatrická klinika UK 2.LF FN Motol, Praha

Témata přednášky Anxiolytika Antidepresiva Thymoprofylaktika Neuroleptika/ antipsychotika Psychostimulancia

Nejvýznamnější světová učebnice psychiatrie 9.vyd., Lippincott Williams &Wilkins 2009 více než 500 autorů 4520 stran

Anxiolytika

Jednoroční prevalence úzkostných poruch v dospělosti Jakákoli psychiatrická porucha: 30,6% Pouze úzkostné poruchy: 11% Úzkostné a jiné psych. poruchy: 8,2% Pouze jiné psychiatr. poruchy: 11,4% Kessler, APA, New Orleans 2001

Dospělí: poměr remisí u deprese a GAD Keller et al., Arch.Gen. Psychiatry 1992;49:609

Benzodiazepiny – historický zlatý standard Výhody spolehlivý anxiolytický standard efekt jednotlivé dávky ! rychlý nástup účinku Nevýhody sedace problémy s řízením motorových vozidel aj. poruchy paměti neuroadaptace možný vznik závislosti u rizikové populace

Rozdělení BZD podle eliminačního poločasu adaptováno podle: Rosser: Benzodiazepines. Philadelphia, Wyeth–Ayerst 1988

Eliminační poločas a délka trvání terapeutického efektu BZD Eliminační poločas (hod.) Trvání th. efektu (hod.) Alprazolam 11 4 – 6 Clonazepam 34 6 – 8 Sheehan, Psychiatr. Ann. 1993;23(10 Suppl.):3-7

Pojem neuroadaptace vzniká při užívání BZD > 3-4 měsíce zahrnuje vznik abstinenčních příznaků při vysazení (u 35-90% pac.), zřídka i tolerance není spojena s behaviorálními poruchami = nesplňuje kriteria pro syndrom závislosti Ballenger et al., J.Clin.Psychiatry 1993;54(Suppl.10):15-21

Kritéria ICD-10 pro syndrom závislosti Přítomny alespoň 3 z následujících příznaků: abstinenční příznaky při vysazení vznik tolerance silné přání až nutkání užít drogu porušené ovládání při užívání drogy preference drogy nad ostatními aktivitami pokračující užívání přes jasné důkazy o nepříznivých následcích abusu

Studie neuroadaptace studie dlouhodobého užívání lorazepamu a alprazolamu (řádově desítky měsíců) nebylo zjištěno, že by pacienti vyžadovali zvyšování medikace či jevili behaviorální poruchy Romach et al., Am.J.Psychiatry 1995;152:1161-1167

Klinické důsledky neuroadaptace doporučuje se redukovat dávku každé 2-4 týdny v několika etapách Rosser: Benzodiazepines. Philadelphia, Wyeth–Ayerst, 1988 kritická je 2. polovina vysazování silnější abstinenční sy zažívají pac. s BZD: s kratším vylučovacím poločasem a vyšším dávkováním  pomalejší postup Rickels et al., Arch.Gen.Psychiatry 1990;47:899-907

Prevence problémů s neuroadaptací na BZD nepředepisovat BZD na delší dobu než 2-3 měsíce: …vhodné pro akutní intervenci, nevhodné pro dlouhodobější léčbu !!! již při nasazení BZD by měl existovat plán, jak je vysadit nebo nahradit vyvarovat se preskripce u rizikové populace

Riziková populace pro vznik závislosti až 73,2% osob závislých na tzv. tvrdých drogách zneužívá také anxiolytika rizikové rovněž osobnosti s rysy lability, hypersenzitivity, impulzivity a nezodpovědnosti preferovány jsou alprazolam, diazepam a lorazepam Tyrer a Seivewright, Postgrad.Med. 1984;60(Suppl.2):41-46 Sellers et al., J.Clin.Psychiatry 1993;54(Suppl.10):64-75

Vybrané benzodiazepiny jako anxiolytika Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) alprazolam Neurol, Xanax XR 0,5-8* bromazepam Lexaurin 3-21 clonazepam Rivotril 1-10* diazepam Diazepam, Valium 10-60* chlordiazepoxid Defobin, Librium 10-60 lorazepam Tavor, Ativan 2-8 oxazepam Oxazepam, Praxiten 30-60 tofisopam Grandaxin 50-200

Doporučení WFSBP pro léčbu GAD První volba Antidepresiva SSRI Antidepresiva SNRI Pregabalin Další možnosti buspiron benzodiazepiny NaSSA Bandelow et al., World J. Biol. Psychiatry 2008;9:248-312

Pregabalin (Lyrica®) Váže se na α2-δ podjednotku kalciových kanálů řízených napětím na membráně Snižuje nadměrné uvolňování exitačních neurotransmiterů Účinek analgetický, antikonvulzivní a anxiolytický Dávkování nejprve 150 mg/d, lze až 600 mg/d (rozděleno ve dvou dávkách)

Buspiron (Buspiron-Egis®) syntéza 1968, pův.jako antipsychotikum 1986 povolen FDA jako anxiolytikum účinek mediován agonizací 5-HT1A, méně prozkoumán efekt agonizace 5-HT2A a smíšeného agonisticko-antagonistického efektu na D2 receptory počáteční dávka 15 mg/d, max. dávka 60 mg/d (rozděleno ve 3 denních dávkách)

Porovnání anxiolytických léků BZD PRG SSRI/ SNRI BUS Efekt jednotlivé dávky Ano Ne Nástup th. účinku Hod. Dny Týd. Sedace Mírná Potenciál pro abusus Odp. u anamn. BZD th. Dobrá Špatná Nežádoucí účinky Por.paměti Mírná sedace Závratě Neklid Nervozita

Antidepresiva

Výskyt deprese epizodu unipolární deprese prodělá alespoň jednou za život 20% žen a 10% mužů (2:1) celosvětově každý rok asi 100 milionů lidí trpí depresí u deprese je 30krát vyšší riziko sebevraždy než v normální populaci - asi 400 000 lidí s depresí ročně suiciduje a 10krát více se jich o to pokusí celoživotní výskyt (prevalence) bipolární poruchy je 1% populace celoživotní výskyt dysthymie je 3 - 5% populace

Indikace antidepresiv Obecné indikace antidepresiv Deprese Posttraumatická stressová porucha Hyperkinetická porucha pozornosti (terapie 2.volby) Algické syndromy Narkolepsie Specifické indikace serotoninergních antidepresiv Panická porucha Obsedantně -kompulzivní porucha/syndrom Mentální bulimie Sociální fobie, event. i specifické fobie

Skupiny antidepresiv Název Příklady TCA SSRI Duální antidepresiva serotoninerg.AD Název Příklady TCA amitriptylin, dosulepin; imipramin, clomipramin SSRI fluoxetin, sertralin, citalopram Duální antidepresiva SNRI: venlafaxin, milnacipran; NaSSA: mirtazapin, mianserin; NDRI: bupropion Jiná AD SARI: trazodon; NRI: reboxetin; tianeptin, agomelatin MAOI, RIMA tranylcypromin; moclobemid

Porovnání účinnosti antidepresiv: první studie clomipramin > citalopram DUAG, Psychopharmacology 1986;90:131-138 clomipramin > paroxetin DUAG, J.Affect.Disord. 1990;18:289-299 notriptylin > fluoxetin Roose et al., Am.J.Psychiatry 1994;151:1735-1739

Převádění mezi antidepresivy: měřítko účinnosti První lék Druhý lék Efektivita v % TCA 22% SSRI 45% 67% ? Preskorn, 10th WPA Congress. Madrid, August 26, 1996

Komparativní účinnost antidepresivní léčby: celkový soubor deprese 12 měsíční sebeposuzující studie u 182 pacientů o prům.věku 44,4 let: vysoce účinné léčby: ECT 90%, psychoterapie 70% středně účinné léčby: MAOI 56%, TCA 54%, SSRI 48% málo účinné léčby: antipsychotika 38%, RIMA 27% Parker et al., J.Clin.Psychiatry 2001;62:117-125

Komparativní účinnost antidepresivní léčby: podsoubor melancholické deprese Podsoubor 60 pacientů: vysoce účinné léčby: ECT 67%, TCA 53%, MAOI 43%, středně účinné léčby: psychoterapie 45% málo účinné léčby: RIMA 33%, SSRI 26%, antipsychotika 11% Parker et al., J.Clin.Psychiatry 2001;62:117-125

;2009

Účinnost - závěr ukazuje se, že zejména u těžkých depresí je působení na více mediátorů účinnější, než jen na jeden mediátor (serotonin) Kasper, J.Clin.Psychopharmacol. 1997;17(suppl.1):19-28 novější antidepresiva nejsou účinnější než klasická tricyklická antidepresiva, ale mají méně nežádoucích účinků a toxicity

Tricyklická antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) amitriptylin Amitriptylin 75-225 imipramin Melipramin notriptylin Nortrilen 50-150 clomipramin Anafranil, Hydiphen dibenzepin Noveril 120-720 dosulepin Prothiaden lofepramin Tymelyt 70-210

Nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv

Antidepresiva SSRI Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) fluvoxamin Fevarin 100-300 fluoxetin Prozac, Deprex 20-60 sertralin Zoloft 50-200 citalopram Seropram, Citalec 20-40 escitalopram Cipralex 10-20 paroxetin Seroxat

Farmakologie SSRI

There are many pharmacokinetic considerations among SSRIs for the treatment of depression. Knowledge of pharmacokinetic profiles of SSRIs can aid in the selection of agents to minimize adverse events and drug-drug interaction. ZOLOFT® (sertraline HCl) has a half-life of 26 hours. The primary metabolite of ZOLOFT, desmethylsertraline, has a half-life of 62 to 104 hours (2.5 to 4 days), and it is substantially less active than the parent compound. ZOLOFT also has linear, dose-proportional pharmacokinetics, as demonstrated in a single-dose study. Please see accompanying prescribing information

Abstinenční syndrom z vysazení SSRI závrativost dráždivost agitovanost únava nauzea průjem bolesti hlavy nadměrně živé sny nespavost zhoršená nálada parestezie Bazire: Psychotropic Drug Directory. Snow Hill, Mark Allen 2000

Interakce SSRI na CYP450 Sert Fluo Fluvo Paro Cita 1A2 * +++ C9/10 ? 2D6 + 3A3/4 * pod 20%; + 20-50%; ++50-100%; +++ nad 150% Preskorn: Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, Professional Communications 1996

Nežádoucí účinky SSRI (a SNRI) GIT: nauzea, zvracení, průjmy či obstipace bolest hlavy, nespavost tremor, akatizie, až tzv. jitteriness syndrom (výrazná úzkost v úvodu th.) sexuální dysfunkce (zejm. oddálená ejakulace u mužů)

Výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) u SSRI fluoxetin 0,4/1000 pac. paroxetin 0,3/1000 pac. fluvoxamin 0,2/1000 pac. údaje ze šestiměsíčního sledování Drug Safety Research Unit (UK)

Rizikové faktory EPS (dystonie) při léčbě SSRI předchozí nebo současná léčba antidopaminergiky (vč. metoclopramidu) poškození mozku onemocnění bazálních ganglií, např. Parkinsonova choroba současná serotonergní medikace Lane, J.Psychopharmacol. 1998;12:192-214

Frekvence jednotlivých EPS Z publikovaných případů: akathisie 45% dystonie 28% parkinsonská rigidita 14% tardivní dyskinézy 11% parkinsonský tremor 10% Goetz et al., Č.S.Psychiatrie 2002;98:33-40

Duální antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) SNRI (inhibitory zpětného vychytávání 5-HT a NA) venlafaxin Efectin 37,5-375 milnacipran Dalcipran 50-100 duloxetin Cymbalta 40-120 NaSSA (blokáda alfa-2-presynapt.+ alfa-2-heteroreceptorů+ 5-HT2 a 5-HT3 receptorů) mirtazapin Remeron, Esprital 15-45 mianserin Lerivon 30-150 NDRI (inhibitory zpětného vychytávání NA a DA) bupropion Wellbutrin 150-300

Jiná antidepresiva ***Zvýšení reuptake serotoninu – farmakol. paradox Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) NRI (inhibitory reuptake NA) reboxetin Edronax 4-10 SARI (serotonin antagonist/reuptake inhibitor) trazodon Trittico 75-300 ***Zvýšení reuptake serotoninu – farmakol. paradox tianeptin Coaxil 25-50 MaSSA (agonista MT1, MT2/antagonista 5-HT2c rec.) agomelatin Valdoxan

Thymoprofylaktika

Prožitek mánie Mánie znamená zoufale usilovat o život prožívaný naplno, přidávat si podruhé a někdy i potřetí jídla, alkoholu, drog, sexu a peněz, snažit se prožít celý život během jednoho dne. Čistá mánie je tak blízko smrti, jak je to jen možné… Moje šílená mysl překypuje rychle se střídajícími myšlenkami a potřebami. Moje hlava je přecpaná pestrými barvami, divokými představami, bizarními myšlenkami, přesnými detaily, tajnými kódy, symboly a cizími jazyky. A. Behrman: Elektroboy: Vzpomínky na mánii. Praha, Portál 2003.

Indikace fázové profylaxe je indikována, jestliže pac. prodělal dvě fáze: schizoafektivní poruchy během 3 let bipolární poruchy během 4 let unipolární deprese během 5 let. Angst, in: Current Perspectives in Lithium Prophylaxis, Basel, Karger 1981

Algoritmus léčby nekomplikované fáze BP Manická fáze thymostabilizér (lithium/valproát) + BZD, je -li třeba sedace + NL u psychotických forem Depresivní fáze thymostabilizér + AD + NL u psychotických forem The Expert Consensus Guideline Series, J.Clin.Psychiatry 1996;57 (suppl.12A)

Registrace atypických NL v ČR pro léčbu bipolární afekt. poruchy risperidon, asenapin k léčbě manických epizod provázejících BP olanzapin k léčbě stř. těžkých až těžkých manických epizod; dále k prevenci recidiv BP, kde léčba manické fáze byla účinná quetiapin k léčbě stř. těžkých až těžkých manických a depresivních epizod; dále k prevenci recidiv BP, kde akutní léčba byla účinná ziprasidon k léčbě manických nebo smíšených epizod střední závažnosti vč. dětí a dospívajících 10 – 17 let (prevence nebyla zjišťována) aripiprazol k léčbě stř. těžkých až těžkých manických epizod u BP I; dále k prevenci recidiv mánie u BP, kde akutní léčba byla účinná SÚKL, stav k 1.6.2012

Thymostabilizéry: lithium v Evropě dosud lékem první volby (v USA vytlačováno valproátem) jediné psychofarmakum, kde povinné monitorování sérové koncentrace: 0,4 – 1,2 mmol/l téměř čtyřicetileté zkušenosti s profylaktickým podáváním registrace ČR: akutní man. + depres. f. BP, augmentace AD, profylaxe BP, schizoafekt. porucha

Lithium (pokr.) Výhody nejvíce studovaný lék vysoká účinnost (40 – 80% akutní mánie, 70% profylaxe BP) jediný lék s prokázanou redukcí suicidality Nevýhody limitovaná účinnost mimo BP I ( rychlé cyklování, smíšené f., komorbidní abusus) úzké th. rozmezí četné nežádoucí úč.: pocit žízně, sucho v ústech, tremor, polyurie, bolesti hlavy, průjem toxicita při předávkov.

Intoxikace lithiem - symptomy první známky intoxikace většinou při hladinách nad 1,5 mmol/l reálné ohrožení života při hladinách nad 3,5 mmol/l příznaky: třes, závratě, ataxie, dysarthrie, svalová slabost, zhoršená orientace při progresi později svalové fascikulace až myoklonie, choreoatetoické pohyby, hyperreflexie, zvracení a těžké průjmy, letargie, deliriózní stav, somnolence přecházející postupně do kómatu Hrdlička et al., Prakt. Lék. 1994;74:268-271 Hrdlička a Ševčík, Br. J. Psychiatry 1997;171:586

Intoxikace lithiem - terapie metodou volby u těžších intoxikací - hemodialýza; hemoperfuse je neúčinná u lehších stavů – fors. diuréza s ureou nebo manitolem, neužívat furosemid větší letalita při intoxikaci u pac. léčených preparáty typu sustained – release (v ČR Contemnol) zde často 2 – 3 denní „volný interval“, vedoucí k diagnostickým a terapeutickým pochybením esenciální je pravidelné monitorování hladin během intoxikace ! Hrdlička et al., Prakt. Lék. 1994;74:268-271 Hrdlička a Ševčík, Br. J. Psychiatry 1997;171:586

Thymostabilizéry: klasická antiepileptika Carbamazepin pro BP není v USA porovnatelná účinnost s lithiem v profylaxi (nepatrně méně účinné v metaanal. 10 studií) NÚ: sedace, GIT, myelotoxicita registrace ČR: léčba mánie a profylaxe u BP Valproát povolen i v USA účinný u rychlého cyklování NÚ: sedace, ataxie, zvýšení váhy, GIT, hyperandrogenism., polycystická ovária registrace ČR: prevence recidiv manických fází BP

Thymostabilizéry – nová AEP: lamotrigin dobře tolerován, NÚ vzácné nejčastějším důvodem vysazení rash (5-10%), který může v 1/500 pac. přejít v život ohrožující Stevens-Johnsonův nebo Lyellův syndrom registrace ČR: prevence epizod poruch nálady (deprese, mánie, hypománie, smíš. epizody) u pac. s BP starších 18 let Calabrese et al., J.Clin.Psychiatry 1999;60:79-88

Antipsychotika

Indikace antipsychotik Schizofrenie a schizofrenní poruchy Bipolární porucha – manická fáze Psychotická deprese – komb. s antidepresivy Zvládání akutního neklidu u drog.intoxikací Poruchy chování u dementních, ment. retardovaných a autistických pacientů Poruchy chování s agresivitou u disociální por.osobn. Sexuální deviace Léčba tiků a Tourettova syndromu

Vybraná typická antipsychotika Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) Sedativní chlorpromazin Plegomazin 50-700 levomepromazin Tisercin 50-600 chlorprothixen Chlorprothixen 50-500 Incisivní haloperidol Haloperidol, Haldol 3-40 perfenazin Perfenazin 10-80 melperon Buronil 25-200

Extrapyramidové nežádoucí účinky – zejména typická (a incisivní) AP

Maligní neuroleptický syndrom (MNS) Nejzávažnější komplikace léčby neuroleptiky, která je idiosynkratická a tedy předem nepredikovatelná Vyskytuje se především při terapii vyššími až vysokými dávkami typických neuroleptik, nejčastěji u haloperidolu, chlorpromazinu a depotního flufenazinu Prakticky se téměř nevyskytuje u clozapinu Incidence se pohybuje kolem 1% všech pacientů léčených typickými neuroleptiky

Příznaky MNS

Komplikace a terapie MNS

Antipsychotika s rysy atypičnosti Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) Selektivní blokáda D2/D3 receptorů sulpirid Dogmatil, Prosulpin 50-600 tiaprid Tiapridal amisulprid Solian, Deniban 400-1200

Atypická antipsychotika - SDA Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) Selektivní blokáda S2/D2 receptorů risperidon Risperdal, Risp. Consta 2-6 ziprasidon Zeldox 80-160 sertindol Serdolect 12-20 paliperidon Invega 6-12 asenapin Sycrest 10-20 Dualisté D2/D3 a antagonisté S2 receptorů aripiprazol Abilify 10-30

Atypická antipsychotika - MARTA Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) Multireceptoroví antagonisté clozapin Leponex 50-600 olanzapin Zyprexa, Zypadhera 5-22,5 quetiapin Seroquel 150-750 zotepin Zoleptil 100-300

Léčba katatonie/ katatonní schizofrenie – cave antipsychotika V současnosti se doporučuje: Elektrokonvulzivní terapie (ECT) a/nebo vysoké dávky benzodiazepinů Fink, J. Neural Transm. 2001;108:637-644 Malur, J. ECT 2001;17:55-59 ECT je v této indikaci efektivní i u mladistvých a používá stejné postupy Zaw, Int. Rev. Neurobiol. 2006;72:207-231

ANL: olanzapin jako výjimka v léčbě katatonie re-analýza 7 klinických studií (Martenyi et al., 2001): významně redukuje katatonní symptomy kazuistiky dospělých (Cassidy et al.,2001; Nicolato et al., 2006) kazuistiky adolescentních pacientů (DelBello et al., 2000)

Olanzapin a rezistence k ECT

Průměrný váhový přírůstek u neuroleptik (10 týd., dospělí) Allison et al., Am.J. Psychiatry 1999;156:1688-1696

Váhový přírůstek u adolescentních psychóz: atypická antipsychotika – krátkodobá pozorování Hrdlička et al., Neuroendocrinol. Lett. 2009;30:256-261 Fleischhaker et al., J. Neural Transm. 2007;114:273-280 69

Váhový přírůstek u adolescentních psychóz: atypická antipsychotika – dlouhodobější pozorování *p=0,02 vs RIS p=0,04 vs QUE Correll et al., JAMA 2009;302:1765-1773 Castro-Fornieles et al., J Child Adolesc. Psychopharmacol. 2008;18:327-336 70

American Diabetes Association Consensus on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes Lék Nárůst váhy Risk diabetu Dyslipide- mie Clozapin +++ + Olanzapin Risperidon ++ Quetiapin Aripiprazol +/- - Ziprasidon Diabetes Care 2004;27:596-601

Jak volit antipsychotika II. generace podle rizika (defenzivní indikace) Ovlivnění volby léku nežádoucími účinky a/nebo komorbiditou nežádoucí účinek / komorbidita lék volby extrapyramidový syndrom atypická antipsychotika (především olanzapin, quetiapin a aripiprazol) tardivní dyskineze clozapin sedace atypická antipsychotika, incizivní neuroleptika ICHS, arytmie risperidon, paliperidon, olanzapin, quetiapin posturální hypotenze risperidon, paliperidon, anémie, leukopenie, Zvýšené jat. testy risperidon, paliperidon, quetiapin zvyšování tělesné hmotnosti aripiprazol, ziprasidon porucha lipidového metabolismu aripiprazol, typická antipsychotika, ziprasidon indukce hypománie quetiapin zvyšování hladiny prolaktinu olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol Adaptováno podle Tůmy, 2000

Stimulancia 73

Stimulancia a příbuzné léky Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) amfetamin Adderal 5-60 dextroamfetamin Dexedrin 5-20 metylfenidát Ritalin, Concerta 10-60 Nestimulační léky atomoxetin Strattera 10-100 modafinil Provigil 200-400

Metaanalýza účinnosti MPH a ATX v léčbě ADHD ES NNT Metylfenidát 1,0 4,8 Atomoxetin 0,7 4,2 pro srovnání Antidepresiva (deprese) 0,5 9 Atypická antipsychotika (schizofrenie) 0,25 20 ES = effect size; NNT = number needed to treat; ES: 0,2 malý efekt; 0,5 středně velký ef., 0,8 velký ef. Banaschewski et al., Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2006;15:476-495

Porovnání ATX a stimulancií: přímé porovnání 6 týdenní DB studie kontrolovaná pla 222 pacientů ve věku 6 – 16 let ATX 0,8–1,8 mg/kg/d, MPH 18–54 mg/d Kritérium aspoň 40% pokles v ADHD-RS Respondéři: MPH-OROS (56%)>ATX (45%)>pla (24%) Newcorn et al., Am. J. Psychiatry 2008;165:721-730

Nejčastější nežádoucí účinky Metylfenidát nervozita nespavost suchost v ústech snížená chuť k jídlu bolesti břicha, nauzea bolesti hlavy ospalost závratě (NÚ méně časté u retard.forem) Atomoxetin bolesti břicha snížená chuť k jídlu zvracení nauzea dráždivost (nervozita) únavnost, spavost závratě změny nálady

Děkuji za pozornost… Vincent van Gogh, Kostel v Auvers-sur-Oise, 1890; Musee d´Orsay, Paříž