Migréna 2001-diagnostika a léčba Waberžinek G. Neurologická klinika FN Hradec Králové

Cévní bolesti hlavy 3 skupiny problémů Bolesti hlavy při vasodilataci v rámci trigeminovaskulární hyperaktivity (migréna, cluster headache) Aura - migrenózní infarkt Bolesti hlavy v rámci cerebrovaskulárních onemocnění (žilní trombózy, SAK, hemorhagie, CMP, hypertenze, dissekce, po endarterektomii, po perkutánní angioplastice atd.

Patofyziologie migrény „generátor migrény“ v rostrálním mozk. kmeni? Studie PET - ano hyperaktivita trigeminovaskulárního systému antidromní iritace nociceptivních perivaskulárních a durálních vláken N.V/1 a ggl. trigemini Iritace nc. saliv. sup. a parasympat. vláken (via ggl sphenopalat. a ggl. oticum) hyperaktivita trigeminocervikálního komplexu nc. caudalis trigemini a aference do thalamu zadní rohy C1-2

Patofyziologie migrény vyplavování neuropeptidů CGRP, NKA, SP, Ach, VIP (vasoaktivní intestinální polypeptid) a PHI (peptid histidin isoleucin) - vasodilatace neurogenní sterilní zánět nízká hladina endogenních opioidů nedostatečný útlum kontrolním alg. systémem periventrik. šeď locus coeruleus raphe jádra

Celoživotní prevalence migrény DE/NMARK 8% 25% ČR 6% 20% FRANCE18 6% 18% USA 6% 18% Odhad - 850 000 migreniků v ČR! 2 Migraine Prevalence – A Global View Definitive epidemiological data on migraine is difficult to obtain for a number of reasons. There is no absolute clinical assessment or test which exists to diagnose migraine and diagnosis is based on patient history and physician assessed symptomatology. Also many patients, despite suffering symptoms, do not consult their physician leading to under-reporting. Despite these problems, in the past few years many well-designed studies have used the diagnostic criteria of the International Headache Society to investigate migraine prevalence. In the western world, the 1-year prevalence of migraine was around 10-12%, and migraine with aura was less common than migraine without aura with values of approximately 4%.17 In summary, migraine is the most common neurological disorder in the world and more prevalent than both asthma and schizophrenia, which occur in 10%18 and 1%19 of the population respectively. References 1 Pryse-Phillips W, Findlay H, Tugwall P et al. A Canadian population survey on the clinical, epidemiological and societal impact of migraine and tension-type headache. Can J Neurol Sci 1992; 19: 333-339. 2 O’Brien B, Goeree R, Streiner D. Prevalence of migraine headache in Canada: a population based survey. Int J Epidemiol 1994; 23: 1020-1026. 3 Cull RE, Wells NEJ, Miochevic ML. The economic cost of migraine. Br J Med Econ 1992; 2: 103-115. 4 van Roijen L, Essink-Bot M-L, Koopmanschap MA et al. Societal perspective on the burden of migraine in the Netherlands. Pharmaco Economics 1995; 7: 170-179. 5 Rasmussen BK, Jensen R, Scroll M et al. Epidemiology of headache in a general population - a prevalence study. J Clin Epidemiology 1991; 44: 1147-1157. 6 Winnem J. Prevalence of adult migraine in general practice. Cephalalgia 1992; 12: 300-303. 7 Sakai F, Igarashi H. Epidemiology of migraine in Japan: a nationwide survey. Cephalalgia 1997; 17: 15-22. 8 Wong TW, Wong KS, Yu TS et al. Prevalence of migraine and other headaches in Hong Kong. Neuroepidemiology 1995; 14: 82-91. 9 Alders EEA, Hentzen A, Tan CT. A community based prevalence study on headache in Malaysia. Headache 1996; 36: 379-384. 10 Abdulijabbar M, Ogunniyi A, al Balas S et al. Prevalence of primary syndrome headache in adults in the qassim region of Saudi Arabia. Headache 1996; 36: 385-388. 11 Tekle-Haimanot R, Seraw B, Forsgren L et al. Migraine, chronic tension-type headache and cluster headache in a rural Ethiopian community. Cephalalgia 1995; 15: 482-488. 12 Gibe H, Peterson-Braun M, Soya D. Headache in Germany. A nationwide survey of a representative sample on the basis of headache classification of the International Headache Society. In: Headache Classification and Epidemiology (Olesen J, ed). New York: Raven Press Ltd, 1994; pp 255-261. 13 Henry P, Michel P, Brochet B et al. A nationwide survey of migraine in France: prevalence and clinical features in adults. Cephalalgia 1992; 12: 229-237. 14 Breslau N, Davis GC, Andreski P. Migraine, psychiatric disorders and suicide attempts: an epidemiological study of young adults. Psychiatry Res 1991; 37: 11-23. 15 Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD et al. Prevalence of migraine headache in the United States. Relation to age, income, race and other sociodemographic factors. JAMA 1992; 267: 64-69. 16 Micieli G. Suffering in silence. In: Migraine: a brighter future (J Edmeads, ed). Worthing: Cambridge Medical Publications, 1993; pp 1-7. 17 Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia 1995; 15: 45-68. 18 Hayward A. Who's to blame for asthma? Lancet 1995; 346: 1243. 19 Hare EH. British Medical Bulletin 1987; 43 (3): 514-530. INTERNATIONAL 6% 20% Waberzinek, Bolesti hlavy, 2000

Celoživotní prevalence migrény Kanada 10 M a 23 Ž Německo 7 M a 15 Ž Finsko 9 M a 28 Ž San Marino 9 M a 18 Ž

Klinické projevy migrény Blau (1992) I II Normal Prodromes Aura Normal Appetite Awake/sleep Light tolerance Smell Noise Fluid balance Craving Tired yawning Heightened perception Fluid retention Sleepy Anorexia nausea Vomiting yawning Phonophobia Photophobia Osmophobia Deep sleep Headache (unilat.,severe) III IV Headache Resolution V Postdromes Normal Limited Light tolerance Noise Smell Fluid balance Tired Feeling high or low Diuresis Appetite Awake/sleep food tolerance Normal

Migraine – not just a headache Migraine-associated symptoms reported by patients Llewelyn et al (1997) UK study of migraine patients (n=100) 6 symptoms (16%) 3 symptoms (8%) 4 symptoms (23%) 5 symptoms (46%)

Migraine – most distressing symptoms Llewelyn et al (1997) % Patients rating symptom as the most distressing 20 40 60 80 100 Headache 80% Disruption to normal activities 16% Nausea 14% Photophobia 10% Phonophobia 8% Vomiting 4%

Frequency of migraine attacks >1/week 10% 2–4/month 40% 1/month 17% 32% 1/month Henry et al (1992)

Cyklus migrény 4 Záchvat migrény Obavy z dalšího záchvatu Psychologické a funkční poruchy mezi atakami migrény Klinické projevy Event. aura Bolesti hlavy Nausea, zvracení Fotofobie fonofobie 4 The Cycle of Migraine Migraine can not just be viewed as a headache, nor even as a combination of headache and other associated symptoms such as nausea and photophobia. The functional disability that these symptoms bring to a patient during an attack are only a part of the story. Most migraine sufferers live in fear of their next attack, knowing that the pain and disability that they experience will be repeated again in the near future. Between attacks, this fear causes functional disability such as disturbed sleep, a reduced sense of well-being and dysfunction in their sex lives.21 The fear of a migraine attack can also lead to psychological disability such as emotional distress, anxiety and social problems. A recent Canadian study22 reported that 31% of migraine sufferers had cancelled family activities and 30% had cancelled social activities due to migraine attacks. Over half of the migraine sufferers questioned said that migraine interfered with their family relationships in one way or another. References 21 Dahlöf CGH, Dimenäs E. Migraine patients experience poor subjective well being/quality of life even between attacks. Cephalalgia 1995; 15: 31-36. 22 Pryse-Phillips W, Findlay H, Tugwall P et al. A Canadian population survey on the clinical, epidemiological and societal impact of migraine and tension-type headache. Can J Neurol Sci 1992; 19: 333-339. Obavy z dalšího záchvatu Funkční poruchy během ataky migrény

Prevalence migrény (%) Migréna - závislost na věku a pohlaví 30 25 20 Prevalence migrény (%) 15 10 3 5 Nejčastější začátek: mezi 10.-30. rokem věku 10-15% světové populace trpí migrénou 20 30 40 50 60 70 80 100 Věk (roky) Muži Ženy Lipton RB - Migraine prevalence in the United States, Neurology 1993

Předpoklady správné léčby migrény Exaktní a včasná diagnostika a diferenciální diagnostika Jiné primární bolesti hlavy: migrény bez aury či s aurou ? tenzní typ bolesti hlavy (TTH) ? chronic daily headache a bolesti hlavy z nadužívání léků cluster headache (CH) + chron. intermit. hemikranie Sekundární bolesti hlavy (cervikogenní, sinusitis, ICH, SAK, stroke, arteriitis temporalis, dissekce,posttraumatické, metabolické aj.) Smíšené bolesti hlavy (primární + sekundární + …)

Průběh některých typů bolestí hlavy

Lokalizace některých typů bolestí hlavy

Test: 1. Migréna? 2. Tenzní bolesti hlavy? 3. Cluster headache? 4. sekund. bolesti hlavy?

Migréna - bariéry správné léčby Nedostatečné či žádné konsultace lékaře (underconsultation) = až70%! (Migréna je neurotickou poruchou, migréna je chorobou osob neschopných čelit stresu) Nedostatečná diagnostika (underdiagnosis) Nedostatečná léčba (undertreatment)

Možnosti ovlivnění migrény ovlivnění zevních triggerů ovlivnění vnitřních triggerů („generátor“ migrény) působení na trigeminovaskulární systém (receptory 5-HT 1B/D ) působení na algoceptory a cyclooxygenázu

Taktika akutní léčby migrény I (1200 let př. Kr.)

Taktika akutní léčby migrény II léčba krok za krokem („stepwise“) léčba stratifikovaná (výběrová) rozlišení lehkého až středního od těžkého záchvatu dotazník MIDAS – stupeň vlivu migrény na běžné životní aktivity

MIDAS (migraine disability assessment programme) jednoduchý a dobře reprodukovatelný dotazník dovoluje kvantifikaci životní nepohody („disability“) v důsledku migrény vyjadřuje míru neschopnosti nemocného vykonávat běžné denní činnosti ve vymezeném časovém období (3 měsíce) je dobrým pomocníkem při výběru léčebného postupu

Stratifikovaná léčba triptany nespecifická terapie Dotazník MIDAS = 5 otázek (omezení pacienta během záchvatu migrény) Pacient s migrénou Návštěva lékaře Diagnóza migrény Stanovení tíže migrény MIDAS dotazník nespecifická terapie Stupeň I Výběr vhodné léčby Stupeň II triptany Stupeň III a IV

Akutní léčba migrény obecně zklidnění (benzodiazepiny) navození spánku (Gerodorm 1/2-1 tbl. apod.) aplikační forma antimigrenik podle přitomnosti vegetativního doprovodu (nevolnost, zvracení atd.) včasná aplikace v dostatečné dávce nespecifické léky - ovlivnění bolesti specifické léky - zásah do patofyziologie záchvatu

Akutní léčba migrény jednoduchá analgetika nesteroidní antiflogistika nespecifická léčba: jednoduchá analgetika nesteroidní antiflogistika ergotaminové deriváty kombinace s prokinetiky (metoclopramid aj.) kombinace s kofeinem, codeinem aj. specifická léčba (agonisté 5-HT1) („triptany“) dihydroergotamin inj.

Účinky triptanů obecně vasokonstrikce dilatovaných mozkových tepen a konstrikce AV spojek redukce vyplavování neuropeptidů (CGRP, NKA, SP, VIP atd.) blok neurogenního sterilního zánětu cévních stěn redukce nociceptivních podnětů Podpora inhibičních heteroreceptorů 5-HT1 n. trigeminus a přímý inhibiční vliv na přenos bolestí v nc. caudalis trigemini Redukce přenosu algických signálů do thalamu

Sumatriptan Naratriptan Zolmitriptan Rizatriptan Eletriptan Triptany v roce 2001v ČR Sumatriptan Naratriptan Zolmitriptan Rizatriptan Eletriptan

Sumatriptan (Imigran) zůstává zlatým standardem léčby migrény aplikační formy: s.c. 6mg tabl.50mg a 100mg nosní spray (20mg) nevýhody: biolog. dostupnost pouze 14% až 40% relapsy (biolog. poločas 2 hod.) Není lipofilní (neprochází norm. HE bariérou)

Naratriptan (Naramig 2,5mg) podobný profil jak sumatriptan, ale rozdíly: Je lipofilní a prochází HE bariérou Delší biologický poločas (6 hodin) nižší a pozdější účinnost než sumatriptan (HR 48%, TG 21%) méně relapsů a méně vedl. projevů (téměř jako placebo!) Hlavní indikace: pozvolna narůstající a déletrvající migrény

Zolmitriptan (Zomig 2,5mg) HR 64%, TG 34%, poločas 3 hod.m, dostupnost 40% maxim. jednotlivá dávka 5mg, většinou stačí 2,5mg, denně až 15mg menší počet vedl. účinků, méně relapsů Dobrá účinnost na doprovod. projevy migrény Velmi dobrá konsistence účinku U nás registrace i pro menstruační migrény

Efektivní a trvalá účinnost antimigrenózní léby ‘Zomigem’ Záchvat migrény ‘Zomig’ Psychologické a funkční poruchy mezi záchvaty Klinické symptomy – bolesti hlavy – nevolnost, zvracení – fonofobie – fotofobie Účinná léčba všech projevů migrény ‘Zomig’ Zlepšení kvality života mezi atakami dlouhodobou léčbou Zomigem 40 Possible Impact of Consistently Effective Anti-Migraine Therapy such as ‘Zomig’ A drug that is consistently effective in treating migraine attacks, such as ‘Zomig’, will be of value to the patient not only during an attack itself. Many migraine sufferers live in fear of their next attack, but knowing they have access to a consistently effective treatment to rely on to relieve their migraine attacks they will begin to feel confident about living a “normal” life. The fear of participating in social and family occasions in case an attack strikes – a fear so often described by migraine sufferers – should recede because they have access to a treatment to rely on. This may increase their quality of life dramatically. Obavy z další ataky Funkční poruchy během ataky ‘Zomig’ Slide

Rizatriptan (Maxalt 5 a 10mg, forma rapid) U nás registrován HR 73%, TG 34, poločas 2-3 hodiny, dostupnost 45% velmi dobře účinkuje na nauseu, foto-fonofobii zlepšuje evidentně životní aktivity migrenika rychlý nástup, méně vedl. účinků než sumatriptan, méně relapsů výhoda: tabl. ale i „hostie“ s rychlým účinkem

Eletriptan (Relpax 40 a 80mg) HR 65%, TG až 41%, poločas 5 hodin, dostupnost 50% vysoká afinita k receptorům 5-HT 1B/1D/1F redukce koronárních vedl. účinků rychlá absorpce a rychlý nástup efektu maxim. hladina při p.o. podávání 1,5 hod. relapsy méně časté dobrý vliv na doprovod. projevy věk a pohlaví bez vlivu na účinnost Registrován v ČR od září 2001

Comparison of eletriptan (40 mg and 80 mg) and sumatriptan (50 mg and 100 mg) Headache response Placebo 80 Eletriptan 80 mg Sumatriptan 50 mg Sumatriptan 100 mg Eletriptan 40 mg 60 40 Relief of phonophobia Functional response 20 Relief of photophobia Relief of nausea

Léčba refrakterní migrény opakovaná aplikace imigranu sc. DHE 0,5 mg i.v. + metoclopramide 10 mg i.v. (2 - 3 min) 3 - 5 dnů po 8 h titrace dávky DHE podle nauzeózního účinku na 0,5 mg -1,0mg event. + inj. analgetikum (metamizol, kys. salicyl., kys. acetylsalicyl., tramadol)

Léčba ultratěžké migrény Opakovaně triptany (nejlépe Imigran s.c.) Samotně či v kombinacích: diazepam prochlorperazin 10 mg i.v. chlorpromazin 10 mg i.v. po aplikaci 500 ml fyziologického roztoku i.v. dexamethazon do 20 mg i.m. či i.v. methylprednison 100 - 250 mg i.v. kyselina valproová i.v. (Convulex inj.)

Závěry nejsou výrazné rozdíly mezi jednotlivými triptany výjímkou je naratriptan je slabší je nejužitečnější u pozvolna se rozvijejících a dllouhotrvajících migrén nemá prakticky vedl. účinky významné jsou individuální rozdíly ve snášenlivosti a efektivitě jednotlivých triptanů – proto výběr konkrétního triptanu v kooperaci s nemocným u zvracejících migreniků dáváme přednost inj. nebo nasální aplikační formě, popř. rapid, rapimelt

Děkuji za pozornost