FUNKCE JATER v metabolismu * Sacharidů: homeostáza glukosy monosacharidy na glukosu * Proteinů: proteosyntéza plasmatických b. Aminokyselin: oxidační deaminace UREAGENEZE * Lipidů: b-oxidace MK, ketogeneza tvorba VLDL a HDL, lipogeneza degradace cholesterolu (žluč.kys.) Detoxikace (biotransformace):bilirubin,léky Tvorba a vylučování žluče, exkrece do žluče Fagocytóza

Glykemická křivka Zvonový tvar (HEPATOPATIE) Glykosurie hepatogenní Normál

ALT,cAST LD (HBD) mAST,GMD CHS, koag.fakt. Alb.prealb ALP,GMT,NTS kathepsin GRS CHS, koag.fakt. Alb.prealb ALP,GMT,NTS

nekróza cholestáza porucha (snížení !) proteosyntézy DIAGNOSTICKÉ ENZYMY - topografie v HEPATOCYTU Cytoplasma: ALT. cAST, LD (HBD) porucha permeability Mitochondrie: mAST, GMD, (Krebsův cyklus: MD, ICD) nekróza Kanalikulární membr.: ALP, GMT, 5-NTS cholestáza Lysosomy: GRS (kathepsiny) (Gaucherova ch.) lysosom.choroby Drsné endoplasm. retikulum: CHS, koagul. faktory, plasmat. proteiny (albumin, prealbumin, transferin) porucha (snížení !) proteosyntézy

* ALT (cytoplasma, primárně játra, ledviny),T/2 - 48 h (do 35 r. vzestup, po 50 r. snížení) ak.vir.hep. ( - ) (až 50x) chron. hep. (perz. , akt. ) (2-3x; 5x+) tox.hep ( až 50x) reaktivní (2x) ak. hypoxie ( až 50x+) cirhóza (norm. nebo hor.hr.); akt. 3-8x obstr.ikterus (2-5x)

* AST cytosol: 70% (T/2 - 17 h)(prim.srdce, sval) mitochondr.: 30% T/2 - 87 h) - ak.vir.hep. (až 40x; nekr. více) - chron. hep. (perz. n- ); akt.3x+) - toxická (30x +) - hypoxická(ak.) 40x+ - kóma (50x+) - cirhóza (vždy - ); akt. 3-5x - obstr.ikterus (2-6x) - jiné - nejaterní

ALT - alaninaminotransferasa AST - aspartátaminotransferasa ALT: cytosolový enzym (porucha permeability) AST c-AST (cytosolová, 70%) m-AST (mitochondriální, 30%) (nekróza)(alkohol mAST) AST/ALT menší než 0,7 dobrá prognóza větší než 0,7 - 1,0 a více špatná prognóza

AST/ALT (zvýšené hodnoty) * méně než 0,7……dobrá prognóza De Ritisův index (prognostický marker) AST/ALT (zvýšené hodnoty) * méně než 0,7……dobrá prognóza (jen cytosolová frakce c-AST) * více než 0,7 resp. 1,0 a více (cAST+mAST) špatná prognóza (nekróza) Index 2: alkoholová hepatitida (rozdíl od non-alkoholové) progrese non-alk. hepatitidy do cirhózy: index více než 1

LD (HBD) - tetramer (podj. H a M), (isoenzymy LD 1 až LD 5; játra LD 5) (HBD=LD1) * hematolog.onem.: megalobl. a hemol. anemie , ALL, AML) * jater.onem.: kóma, mononukl.,tox.hep., * myokard (ak. infarkt, zánět) * kosterní sval (progr. sval. dystrofie) * plíce (embolie) * ledviny * maligní tumory (metastázy, generaliz.) * ak. hypoxie (celk.)

ALP- isoenzymy: hepatobil ALP- isoenzymy: hepatobil.(t/2=3dny)+kostní+ renální, střevní (vazba na skup. A), placentární * hepatobiliární: cholestáza,obstr. ikt.(stim. syntézy, desorpce žluč.kys.), hep.ak., chr.(méně), cirhóza, (prim.bil.), meta, absces (útlak) * osteopatie (aktivita osteoblastů: růst, M.Paget), trans. hyperfosfatasemie u dětí, makroALP) * malignity: Hodgkin, meta do jater a kostí, hepatom, též isoenzymy)

GMT (isoenzymy: hepatobil., ledviny, střevo, pankreas..není kostní), ref.h. u dětí (20%),(žen) méně * hepatobiliární: cholestáza(12x) (citl. než ALP-3x) indukce (alkohol, léky) poškození hepatocytu (hepatom, meta, prim.bil.cirh.,chr.akt.hep., extrahep.chol., cirh., městnání prav.oběhu ak. hep., alkoh. hepatopatie) * pankreas (adenokarcinom pozdní) * jiné: meta, diabetes, obezita, hypertyreóza,reum.artr., obstr.pulm.choroba, (ledviny: jen v moči)

CHS (pseudocholinesterasa) genetické varianty: U, A, F, S * indikátor jaterní proteosyntézy (cirhóza) * otrava organofosfáty (postřik) * atypické formy (pozor na myorelaxancia) * podvýživa Zvýšení: alkohol, diabetes obezita, hyperlipidemie typ IV

BILIRUBIN (T/2- nekonj 5 min, konj. hod., deltabilirubin-19 dní) * prehepatální (hemolytický): rozlišení: konj./celk.(obv. do 50 mmol/l)- nad 0,7, LD/AST(nad 12), LD/HBD (nad 1,3) * hepatocelulární (nad 85 mmol/l-pravděp.) akut.hep. ( až 350 mmol/l v 2.týd., do 5-6 týd., až 50% anikt.!) cirhóza (inakt. do 26 mmol/l, akt.. Intermitentně, někdy více nekonj.),prim.bil.c. (bil. máloxALP,GMT) steatóza (sekund. účast jater-též AST,ALT,GMT) tumor, meta (souč. s cholest. enzymy) intrahep. cholestáza, léky, bakt. inf. * posthepatální, idiopat. recid. chol.) * funkční (Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson,Rotor) * zvýšená potřeba metab. energie (sepse, po chirur.zákr.)

DELTA-BILIRUBIN BILIRUBIN kovalentně vázaný na ALBUMIN BILIRUBIN kovalentně vázaný na ALBUMIN propionyl s NH2-lysinu Zvýšení: podle trvání obstrukčního IKTERU

Serologická diagnostika HBV Marker Inkubace Akutní inf. Chron.inf. Prodělaná Vakcinace HBsAG + + + - - HBeAG + + +- - - HBV DNA + + + +- - antiHBc IgM - + +-(reakt.) - - total - + + + - antiHBe - - +- +- - antiHBs - - - + + Pacienti infekční pro HBV jsou pozitivní na HBe nebo na antiHBe HBs je produkován jak ve fázi viremie tak v nereplikační fázi infekce

Koagulační faktory - PROTHROMBIN (X,VII,V.II,I) (monitorování závažnosti) - nad 20 s nebo o více než 4 s(INR 6,5s) špatná prognóza Des-g-karboxyprothrombin: zvýš. U hepatomu (nejde s AFP) Akutní selhání jater Syndrom ALT(max.) AST/ALT Bili(max) Prothrombin Vir. hepat. 10-40x pod 1,0 pod 256 prodl. pod 3s Alkoh.hep. 2-8x nad 2 pod 256 o 1-3s Tox.pošk. nad 40x nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně) Ischemie nad 40x nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně) Další riz.faktory u alkoh.hep: bilirubin nad 428, albumin pod 25 g/l

Diagnostické enzymy ALT ------------ zvýšená permeabilita AST------------- nekróza GMT ----------- cholestáza, indukce (steatóza) alkoholem, léky ALP------------- cholestáza (útlak nádorem, abscesem) ALP+GMT+bilirubin cholestáza CHS--------- snížení jaterní proteosyntézy otrava organofosfáty (abn. genotyp EA, F, S -- dibukain. č) (prothrombin----------marker rizika zhoršení)

B-NH3 (prekoma, monitorování kómatu, Další parametry B-NH3 (prekoma, monitorování kómatu, deficity enzymů ureageneze) Proteiny - elektroforéza (cirhóza) IgG (chronická hepatitida, cirhóza) IgA (progrese cirhózy) IgM (primární biliární cirhóza) Prothrombinový čas: (X*, VII*, V, II*, I) (ak. Isch. a tox. hep., obstr.,cirh.)(méně u vir.,alkoh.hep.) Autoimunitní protilátky (AMA,ASMA,LKM 1-3 ANCA)

Bilirubin (formy ikteru) JÁTRA, žlučové cesty Základní ALT (permeabilita) AST (nekróza) index AST/ALT GMT, ALP (cholestáza) (reakce na noxu, útlak) Bilirubin (formy ikteru) konj., nekonj.

Glutathion-S-transferasa BB (citlivý test) JÁTRA, žluč. Cesty Nové Glutathion-S-transferasa BB (citlivý test) m-ASTmass (spec. pro nekrózu) (Hyaluronová kys., laminin (fibróza)) Delta-bilirubin (trvání ikteru) Bezsacharidový transferin (ethylismus)

Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR) JÁTRA (dif.Dg) Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR) A,B,C,D,E (80-90%)..NANE (10-20%), další G(H),TTV,SEN-V) Autoimunitní hep.-- Autoprotilátky(ANA, LKM, SLA, SMA,AMA,ANCA) Toxické, reaktivní hep. -- GMT, anamnéza Hemochromatóza -- Ferritin (Fe,saturace) M. Wilson -- Ceruloplasmin, Cu

Deficit a1-antitrypsinu -- a1-antitrypsin (fenotyp) JÁTRA (dif.Dg) Deficit a1-antitrypsinu -- a1-antitrypsin (fenotyp) Hepatom -- a1-fetoprotein Metastázy do jater -- ALP, LD, 5-NTS Celiakie -- antigliadin, anti-transglutaminasa ------------------------------------------------------ Progr. svalová dystrofie -- CK

Lidokain - MEGX (kapacita jater pro biotransformaci) JÁTRA, žluč. cesty Funkční testy Lidokain - MEGX (kapacita jater pro biotransformaci) (oxidační deethylace pomocí CYP3A4 na monoethylglycinxylid) (Postprandiální žlučové kyseliny) (vychytávání a exkrece žluč. kys., citlivý test) AKBR (Arterial Ketone Bodies Ratio) (poměr: acetoacetát/3-hydroxybutyrát NAD+ /NADH) (energetický potenciál hepatocytů, prognóza multiorgánového selhání)

Varianty superfamilie enzymů cytochromu P-450 (CYP) JÁTRA (biotransformace) Varianty superfamilie enzymů cytochromu P-450 (CYP) * pomalí * rychlí * velmi rychlí metabolizátoři ……………………………………………. CYP2C19 --- Mefenytoin-test CYP2D6 --- Debrisochin-test

Vena cava caudalis Portokavální zkrat Játra Vena portae Střevo

Alkoholová hepatopatie * Ethanol (přímo) - permeabilita a fluidita membrán - fenestrace sinusoid. endotelu - aktivace Kupff. buněk * Acetaldehyd (toxicita) - addukce na fosfolipidy (membrány, mikrosom.pr.,tubulin - stimulace tvorby kolagenu a fibronektinu fibróza - lipoperoxidace (reakt.formy O2) při odbourávání aldehydu - inaktivace glutathionu a cysteinu * Alterace redox-stavu (nárůst NADH) - laktát, 3-hydroxybutyrát, acetát - citrátový cyklus a glukoneogeneze, b-oxidace mastných kys. - katabolismus purinů a renální clearance močové kys. - tvorba triacylglycerolů

ALKOHOLOVA HEPATOPATIE * Alkoholová hepatosteatóza (makrovezikulární tukové vakuoly, porucha b-oxidace mastných kys.,zvýš. vychyt. a esterif. mastných kys., zvýš. synt. triacylglyc.) * Alkoholová hepatitida (degener. a nekróza hepatocytů,infiltrace polymorfonukl., Malloryho tělíska a hyalin, uklád. kolagenu kolem vena centralis a perisinusoidů - centrální hyalinní skleróza) * Alkoholová cirhóza (zvýš. desrukce hepatocytů, stimulace tvorby kolagenu fibroblasty a myofibroblasty, síť pojivové tkáně obklo- puje regener, hepatocyty noduly)

CHRONICKÁ HEPATOPATIE (diferenciální diagnostika, příčiny) TOXINY, alkohol nealkohol. STEATÓZA chr. HCV chronické HBV zvýšení ALT metabol. *Wilson *hemochr. *-1-AT (deficit) HBV/HDV HBV/HDV nejaterní onemocnění myopatie, celiakie kryptogenní - HGV,jiné

CHOLESTÁZA příčiny HEPATOCELULÁRNÍ * hepatitis * deficience alfa-1-antitrypsinu * dědičné poruchy tvorby žluč.kys. * léková cholestáza * progres. familiární intrahep.cholestáza * cholestáza při parent.výživě

CHOLESTÁZA (příčiny u dětí) OBSTRUKČNÍ * atrezie žlučových cest * kongenitální anomálie žlučovodů * cholelitiáza * primární sklerozujiící cholangitis * infekční cholangitis * cholangitis s histiocytózou X NEDOSTATEČNOST ŽLUČOVODU * Alagillův syndrom * nonsyndromová paucita žlučovodů * duktopenická rejekce štěpu

Diferenciální DG.cholestázy ALP i GMT vysoké (nad 10 ukat/l) * biliární atrézie * jiná obstrukce * primární deficience žlučovodů * deficience alfa-1-antitrypsinu ALP i GMT vysoké (nad 10 ukat/l)

*obstrukční ikterus (atrezie žluč. cest) *nevyvívin žlučovodů ROZLIŠENÍ CHOLESTATICKÝCH STAVU GMT málo (do 2x nad norm) ALP vysoká (10x nad normál) Žluč.kys. vysoké, konj.bilirubin malé zvýšení * progres.familiár.intrahepat.cholestáza * dědičná porucha tvorby žluč.kyselin ALP, i GMT, bilirubin (výrazné zvýšení) *obstrukční ikterus (atrezie žluč. cest) *nevyvívin žlučovodů

Žena, 38 roků, dostala úpornou svědivku provázenou žloutenkou. Neuváděla žádný kontakt s hepatitidou ani injekce nebo transfuzi nebo cesty v cizině. Nepije alkohol. Před tím se cítila velmi dobře (příznaky začaly asi před 16 měsíci a stupňovaly se) S-bilirubin: 335 mmol/l S-ALP: 8,6 mkat/l S-AST: 1,6 mkat/l S-ALT: 0,8 mkat/l S-GMT: 3,75 mkat/l S-protein: 87 g/l S-albumin: 27 g/l Jaká je pravděpodobná diagnóza a proč ? Autoimunitní hepatopatie (primární biliární cirhóza) (potvrzeno zvýšením AMA a biopsií)

Pacientka, 65 r., ztrácela na váze (8 kg) v posledních 2 měsících, stolice předtím pravidelná, teď nepravidelná (malá množství), ztratila chuť k jídlu. Je anemická, má velká játra s nepravidelným okrajem. S-AST, ALT, GMT a bilirubin normální S-ALP: 5,32 mkat/l S-albumin: 29 g/l Test na okultní krvácení pozitivní Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza ? Metastázy do jater (karcinom colon caecum) (ztráta hmotnosti, anemie, zvýšení ALP bez cholestázy, hypoalbuminemie pro nádorovou kachexii)

Pacientka, 34 r., alkoholička, měla hematemezu, černou stolici. Prokázáno krvácení z ezofageálních varixů. Provedena skleroterapie. Krvácení ustalo. Za rok přišla se žloutekou, poklesem na hmotnosti a ve špatném stavu. S-AST: 2,34 mkat/l S-ALT: 1,05 mkat/l S-ALP: 5,38 mkat/l S-GMT: 6,8 mkat/l S-bilirubin: 270 mmol/l S-albumin: 28 g/l Jaká je vysvětlení biochemických hodnot ? Pokračující alkoholová cirhóza; pacientka neabsti- novala.

Chlapec, 11 roků, pro trvalou únavu a slabost vyšetřován na možnou hepatopatii (stav trval už 3 roky). Nalezeny zvýšené aminotransferasy (poslán s diagnózou „transaminasitis“ ?) S-ALT: 1,8 mkat/l S-AST: 2,3 mkat/l S-LD: 13,8 mkat/l S-GMT: 0,28 mkat/l S-ALP: 5,3 mkat/l S-bilirubin: 8,8 mmol/l Co ještě vyšetřit pro určení diagnózy ? Vyšetřena kreatinkinasa (CK=28mkat/l) Dg.: progresivní svalová dystrofie, typ Duchenne

Zvýšení: ALT-ALP-GMT-bilirubin SYMPTOMY BEZ SYMPTOMU + ALT nebo jiné abnorm. Klinické vyšetření Akutní Chronická Non-hepatopatie hepatopatie

*drogy ALT 10x nad normál pochyby ULTRAZVUK bez známek vyloučit chron.hepatopatie *ischemii ETIOLOGICKÉ TESTY

jiné testy autoimunita metab. pozitivní negativní jen 1%) Akutní virová hepatitis A n. B n. C jiné testy autoimunita metab. HCV-RNA,antiHBc ANA ceruloplasmin HGV-RNA,antiHBe SMA ferritin anti CMV-IgM,HDV,HEV LKM -1-AT

ALTméně10x; alespoň 2x po 14 dnech Anamnéza Fyzikální vyšetř. Etiolog.testy Ultrazvuk známky portál.hypert. *anti HCV * glukosa *HBsAg *cholesterol *autoAb * GMT *ferritin * CK *antigliadin *-1-AT pokroč.hepatopatie endoskopie BIOPSIE

Zvýšení GMTvíce než 2krát pravděp.indukce + další abnorm.testy alkohol léky-drogy metabol.choroby stop 6 měs stop 6 měs testovat: *diabetes *dyslipidem. *obezita norm.GMT abnorm. norm.GMT GMT induk.akohol induk.léky