Nivolumab vs. cabozantinib v léčbě vyšších linií mRCC Jindřich Fínek RCC Day, 12.06.2018

Systemic therapy for predominant clear-cell histology NCCN guidelines: systemic therapy for relapsed or stage IV predominant clear-cell RCC Systemic therapy for predominant clear-cell histology Clinical trial TKI Sunitinib Pazopanib Axitinib Sorafenib (selected patients) Cabozantinib (poor and intermediate risk*) mTOR inhibitor Temsirolimus (patients with poor prognosis*) Temsirolimus (patients other than poor risk) Cytokine/biological therapy Bevacizumab + IFNα2β High-dose IL-2 (selected patients) BSC 1L TKI Cabozantinib Axitinib Sunitinib Pazopanib Sorafenib PD-1 inhibitor Nivolumab mTOR inhibitor Everolimus Temsirolimus mTOR inhibitor + TKI Everolimus + lenvatinib Biological therapy Bevacizumab Cytokine therapy (selected patients) High-dose IL-2 (selected patients) BSC Clinical trial 2L Key message In the current NCCN guidelines, sunitinib, pazopanib and bevacizumab + IFN are recommended category 1 options for 1L treatment of patients with clear-cell mRCC (temsirolimus has a category 1 recommendation for 1L poor-risk patients) Cabozantinib, axitinib, nivolumab, and everolimus + lenvatinib are category 1 preferred subsequent therapy options Reference 1. NCCN Guidelines – Kidney cancer v3.2018 Chemotherapy for clear-cell RCC with sarcomatoid features Gemcitabine + doxorubicin Gemcitabine + sunitinib Drugs in red/bold are NCCN category 1 (based on high-level evidence, there is uniform consensus that the treatment is appropriate) and the preferred choice of therapy *Defined as those having poor or intermediate prognosis if they have ≥3 or ≤2 predictors, respectively, of short survival (LDH >1.5 x ULN, haemoglobin <LLN, corrected serum calcium >10mg/dL, <1 year from diagnosis to the start of systemic therapy, KPS ≤70, ≥2 sites of organ metastasis) 1. NCCN Guidelines – Kidney cancer v3.2018

Design studie CheckMate025 Advanced RCC with clear-cell component One or two prior anti-angiogenic therapies Progression within 6 months Primary endpoint: OS Key secondary endpoint: ORR Nivolumab 3 mg/kg intravenously every 2 weeks Everolimus 10 mg orally once daily Randomize 1:1 Source: protocol pages 26, 29 Motzer et al; presented at ASCO GU 2016

NIVOLUMAB vs. Everolimus - CheckMate-025 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 6 12 18 24 30 36 42 Median OS, months (95% CI) Nivolumab 26.0 (22.2–29.6) Everolimus 19.7 (17.6–22.3) HR (95% CI) 0.73 (0.61–0.88) P = 0.0006 76% 67% 52% OS pravděpodobnost Nivolumab 42% Everolimus 3 9 15 21 27 33 39 No. at risk Nivolumab Everolimus 410 359 305 251 204 129 38 411 325 268 214 162 103 32 390 337 276 225 171 80 5 367 289 247 183 130 61 Čas (měsíce) Nivolumab: medián celkového přežití 26 měsíců Minimum follow-up was 26 months at the database lock on May 11, 2016 Adapted from poster presented by Plimack ER et al at the 15th International Kidney Cancer Symposium; November 4–5, 2016; Miami, FL, USA.

Kabozantinib - studie fáze 3 (METEOR): Design fáze 3, randomizovaná multicentrická, otevřená studie hodnotící účinnost a bezpečnost kabozantinibu vs everolimu u pacientů s RCC, kteří progredovali na předchozí VEGFR terapii pacienti ≥18 let věku pokročilý/metastatický světlobuněčný RCC měřitelný rozsah onemocnění Dostali ≥1 předchozí VEGFR léčbu a progredovali ≤6 měsíců po poslední dávce Karnofsky PS ≥70 Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů Stratifikační faktory Počet předcházejících léčebných kúr VEGFR MSKCC kritéria Kabozantinib 60 mg 1 denně per os Cíle Primární PFS* (nezávislé zhodnocení) Sekundární OS ORR bezpečnost Randomizace 1:1 Cross over nebyl povolen Hodnocení nádoru každých 8 týdnů (RECIST v1.1) Léčba až do vymizení klinického přínosu nebo netolerovatelné toxicity Byla provedena studie METEOR s cílem porovnat účinnost z cabozantinibem a everolimu, inhibitoru mTOR, u pacientů s RCC, kteří zprogredovali po VEGFR terapii • Další zařazení kritéria • Pacienti se známými mozkovými metastázami, které byly dostatečně ošetřené a stabilní • Nebyl stanoven limit na počet předchozích protinádorových léčebných kúr, která mohou zahrnovat cytokiny, chemoterapii a monoklonální protilátky, které se zaměřují na VEGF, receptorů naprogramované smrti 1 (PD-1) nebo jeho ligand PD-L1 • Hlavní vylučovací kritéria • Předchozí léčby inhibitorem mTOR ani cabozantinibem • Historie nekontrolovaného klinicky významného onemocnění • Způsobilí první pacienti byli nejprve rozděleni dle počtu předchozích terapií VEGFR (1 nebo ≥2) a prognostických rizikových kategorií (příznivé, středně nebo chudé) podle kritérií MSKCC pak byli náhodně rozděleni v poměru 1:1 cabozantinibu (60 mg ústní OD) nebo everolimu (ústní OD 10 mg). Crossover mezi léčebnými skupinami nebyl povolen • Pro zvládání nežádoucích událostí byly snižovány dávky cabozantinibu (40 mg, pak 20 mg) a everolimu (5 mg, pak 2,5 mg) a nakonec v rámci studie přerušena léčba. Tato pokračovala, dokud byl zkoušejícím pozorován klinický přínos nebo až do vzniku nepřijatelné toxických účinků. • Primární koncový bod byl PFS (podle nezávislé hodnotící komise), sekundárními cílovými parametry účinnosti byly OS a ORR. • PFS byl definován jako interval mezi daty randomizace a první dokumentované progrese nemoci nebo úmrtí z jakékoli příčiny • Hodnocení • Odpověď nádoru a progrese byly hodnoceny podle kritérií hodnocení odpovědi v pevných nádorů (RECIST), verze 1.1 u všech pacientů ve skríninku, každých 8 týdnů po randomizaci během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. • Bylo provedeno rutinní bezpečnostní hodnocení a posouzení závažnosti nežádoucích účinků ze strany zkoušejícího pomocí Národní Cancer Institute obecných terminologických kritérií pro nežádoucí události (NCTCAE), verze 4 Literatura Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23 Everolimus 10 mg 1 denně per os OD, daily; MSKCC, Memorial Sloan Kettering nádor Center; PS, performance status. *PFS definován jako interval mezi daty randomizace a první dokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny 1. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23

METEOR: Cabozantinib: výsledky OS vs everolimus Choueiri et al. Lancet Oncol 2016 3 6 12 9 15 Time from randomisation (months) 18 21 24 27 30 10 20 40 50 60 70 80 90 100 OS pravděpodobnost 330 328 318 307 296 262 2 239 202 264 229 1 178 141 35 34 105 82 57 42 41 32 56 36 8 7 Cabozantinib Everolimus Number at risk Number censored 21,4 ( 18.7–NE) 16,5 (14.7–18.8) HR 0,66 (95% CI 0,53–0,83) p=0,00026 Studie METEOR, OS byl sekundární cíl

Medián celkového přežití (mOS) Axitinib (AXIS)*1 100 Nivolumab (Checkmate 025)2 90 1.0 80 0.9 76% 70 0.8 60 0.7 Overall Survival (%) Axitinib 15.2 mo (12.8–18.3) 0.6 67% 52% 50 Nivolumab 26.0 mo (22.2–29.6) Overall Survival (Probability) 0.5 40 0.4 30 42% Sorafenib 16.5 mo (13.7–19.2) 0.3 20 0.2 Everolimus 19.7 mo (17.6–22.3) 10 0.1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0.0 Time (months) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Number at risk No. at risk Months Axitinib Sorafenib 194 195 187 183 172 167 157 154 137 140 123 129 114 117 98 106 88 97 80 88 67 66 56 38 39 32 28 22 19 19 12 10 5 4 2 Nivolumab 410 390 337 276 225 171 80 5 359 305 251 204 129 38 Everolimus 411 367 325 289 268 247 214 183 162 130 103 61 32 5 Figure adapted from Motzer et al. 2013.4 Number at risk: Lenvatinib/ Everolimus Everolimus 51 48 46 44 38 29 6 Time (months) 35 21 14 50 42 30 20 2 27 8 3 12 9 18 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Overall Survival 15 24 15.4 mo (11.8–19.6) Lenvatinib/Everolimus 25.5 mo (16.4–NE) Figure adapted from Motzer et al. 2015.3 Lenvatinib + Everolimus (Study 205)4 Figure adapted from Choueiri et al. 20162 Cabozantinib (METEOR)3 3 6 12 9 15 Time from randomisation (months) 18 21 24 27 30 10 20 40 50 60 70 80 90 100 Overall Survival (%) 330 328 318 307 296 262 2 239 202 264 229 1 178 141 35 34 105 82 57 42 41 32 56 36 8 7 Cabozantinib Everolimus Number at risk Number censored 21.4 mo ( 18.7–NE) 16.5 mo (14.7–18.8) Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2013:14:552-562. Plimack ER, et al. Poster presentation at KCS 2016. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-927. Motzer et al. Oral presentation at ASCO 2015. 4506.. * Data presented for patients receiving prior treatment with sunitinib. See references in speaker notes.

Současný stav Ve 2. linii máme nyní dle úhradových podmínek na výběr z řady molekul Imunoterapii lze použít i ve třetí linii. U multikinázového inhibitoru je úhrada jen ve druhé linii m RCC

Kritéria výběru Je-li účinný TKI v první linii, delší PFS ve 2. linii s novým multikinázovým inhibitorem. RCC je převážně řízen přes VEGF dráhu, je smysluplné použít molekulu, která efektivně překonává rezistenci k VEGF inhibitorům v první linii a umožnuje pokračovat v efektivní inhibici VEGF. Pokud použijeme ve 2. linii multikinázový inhibitor lze následně použít imunoterapii. V opačném případě zbyde ve třetí linii jen everolimus, který je inferiorní oproti novým molekulám - po imunoterapii ve druhé linii

Další kritérium - tolerance v 1. linii Jak pacient toleroval TKI v první linii. Pokud byly velké problémy s tolerancí TKI, ve druhé linii imunoterapie Pacient přijde o superiorní léčbu ve 3. linii.

Kostní metastázy a rizikové skupiny Působení cabo přímo na osteoklasty a výsledky jsou ve srovnání s everolimem velmi přesvědčivé U imunoterapie překvapivě vyšel nejlepší výsledek u skupiny s největším rizikem, u pacientů se středním a malým rizikem byly výsledky méně přesvědčivé. U nového multikinázového inhibitoru byly výsledky konzistentní napříč skupinami, včetně pacientů s malým a středním rizikem

Identická efficiency ? Oba přípravky mají zhruba stejné výsledky v oblasti OS, zásadní rozdíl je v PFS. Pro mě osobně je PFS důležité jako terapeutický cíl a rovněž rychlost odpovědi má u některých pacientů svou hodnotu, zejména pro udržení kvality života nemocných.

Unmet need Do budoucna budeme moci používat léčbu i v dalších liniích, než jen ve třech – očekávajíce , že se zavedením nových léků se více pacientů se dostane v lepším stavu do situace, kdy by profitovali i ze 4té a dalších linií. Data v literatuře potvrzující přínos dalších linií léčby pro úzkou skupinu nemocných jsou.  

Budoucnost ?

The scientific rationale for combining atezolizumab + bevacizumab The goal of CIT combinations is to create a more favourable environment to maximise the potential of the immune system to eliminate cancer Atezolizumab and bevacizumab’s complementary activity can be explained with the cancer-immunity cycle through the following actions: Bevacizumab, by inhibiting VEGF-mediated suppression of dendritic cell maturation, enables efficient priming and activation of T-cell responses against tumour antigens (Recognise)1–7 Has established anti-angiogenic effects Bevacizumab Restores anti-cancer immunity by preventing T-cell deactivation Atezolizumab Bevacizumab normalises the tumour vasculature, resulting in an increased infiltration of T cells into the tumour (Recruit)1,7–13 Bevacizumab, by decreasing the activity of MDSCs and Treg cells, enables reprogramming of the tumour microenvironment from immune suppressive to immune permissive (Reprogramme)1,7,14–17 Atezolizumab’s ability to restore anticancer immunity, through T-cell mediated cancer cell killing, is further enhanced through bevacizumab’s VEGF-mediated immunomodulatory effects (Restore)7,18–20 Key message There is a rationale for combining atezolizumab with the anti-VEGF therapy bevacizumab Bevacizumab, in addition to its established anti-angiogenic effects, further enhances atezolizumab’s T-cell mediated killing by inhibiting VEGF-related immunosuppression, promoting T-cell tumour infiltration and creating a favourable tumour microenvironment for T-cell reinvigoration Atezolizumab restores anti-cancer immunity by blocking the interaction of PD-L1 with its receptors PD-1 and B7.1, thus preventing T-cell deactivation7,18–20 Bevacizumab, by blocking VEGF, promotes DC maturation, enhances T-cell tumour infiltration and enables an immune-permissive tumour microenvironment1–17,21 References Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400 Gabrilovich et al. Nat Med 1996;2:1096–103 Gabrilovich et al. Blood 1998;92:4150–66 Oyama et al. J Immunol 1998;160:1224–32 Guermonprez et al. Annu Rev Immunol 2002;20:621–67 Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007;7:543–55 Chen and Mellman Immunity 2013;39:1–10 Griffioen et al. Blood 1996;88:667–73 Griffioen et al. Cancer Res 1996;56:1111–7 Goel et al. Physiol Rev 2011;91:1071–121 Motz et al. Nat Med 2014;20:607–15 Hodi et al. Cancer Immunol Res 2014;2:632–42 Wallin et al. Nat Commun 2016;7:12624 Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009;9:162–74 Huang et al. Cancer Res 2006;66:1123–31 Ko et al. Clin Cancer Res 2009;15:2148–57 Kusmartsev et al. J Immunol 2008;181:346–53 Herbst et al. Nature 2014;515:563–7 Chen et al. Clin Cancer Res 2012;18:6580–7 Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008;8:467–77 Hegde et al. Sem Cancer Bio 2017;17:30204–3 1. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 2. Gabrilovich et al. Nat Med 1996; 3. Gabrilovich et al. Blood 1998; 4. Oyama et al. J Immunol 1998; 5. Guermonprez et al. Annu Rev Immunol 2002 6. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007; 7. Chen and Mellman. Immunity 2013; 8. Griffioen et al. Blood 1996; 9. Griffioen et al. Cancer Res 1996; 10. Goel et al. Physiol Rev 2011 11. Motz et al. Nat Med 2014; 12. Hodi et al. Cancer Immunol Res 2014; 13. Wallin et al. Nat Commun 2016; 14. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009; 15. Huang et al. Cancer Res 2006 16. Ko et al. Clin Cancer Res 2009; 17. Kusmartsev et al. J Immunol 2008; 18. Herbst et al. Nature 2014; 19. Chen et al. Clin Cancer Res 2012; 20. Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008

IMmotion151 phase III study: design and objectives Unresectable advanced or metastatic RCC Clear-cell histology and/or >20% sarcomatoid histology Evaluable MSKCC risk score No prior treatment in the metastatic setting KPS ≥70% Tumour specimen available for PD-L1 analysis. PD-L1 status required N=915 Atezolizumab 1,200mg IV q3w + bevacizumab 15mg/kg IV q3w Treatment until loss of clinical benefit* No crossover to atezolizumab + bevacizumab arm permitted R Sunitinib 50mg/day po 4 weeks on, 2 weeks off Treatment until loss of clinical benefit* Key message IMmotion151 is a randomised phase III study of atezolizumab in combination with bevacizumab vs sunitinib in 915 patients with previously untreated mRCC with clear-cell and/or sarcomatoid histology IMmotion151 is the first randomized phase III study for atezolizumab in 1L mRCC and for atezolizumab in combination with a targeted therapy (bevacizumab) The co-primary endpoints were investigator-assessed PFS (RECIST v1.1) in PD-L1+ patients and OS in ITT patients PFS, interim OS and safety data for the IMmotion151 study were presented at ASCO GU in 2018 (minimum follow-up of 12 months/median follow-up of 15 months) References Motzer et al. ASCO GU 2018 1:1 Primary endpoints: investigator-assessed PFS (RECIST v1.1) in IC1/2/3 and OS in ITT Secondary endpoints: centrally-assessed PFS (RECIST v1.1), PROs (symptom interference), ORR, DoR, PFS (modified RECIST) *As assessed by the investigator (i.e. in the absence of unacceptable toxicity or symptomatic deterioration attributed to disease progression) NCT02420821 Motzer et al. ASCO GU 2018

IMmotion151: PFS in PD-L1+ patients* (co-primary endpoint) 100 Atezolizumab + bevacizumab Sunitinib HR=0.74 (95% CI: 0.57–0.96); p=0.02 12-month PFS 48.5% (95% CI: 41.0–56.0) 38.0% (95% CI: 30.8–45.1) 80 60 PFS (%) 40 20 7.7 (6.8–9.7) 11.2 (8.9–15.0) Key message IMmotion151 met its co-primary endpoint, significantly improving investigator-assessed PFS in PD-L1+ patients In the atezolizumab + bevacizumab group, PD-L1+ patients lived 3.5 months longer without their disease worsening or death compared to the sunitinib group; median PFS for PD-L1+ patients was 11.2 months for atezolizumab + bevacizumab and 7.7 months for sunitinib Atezolizumab + bevacizumab was associated with a significant 26% reduction in the risk of disease worsening or death vs sunitinib (HR=0.74 [95% CI: 0.57–0.96], p=0.02) Reference Motzer et al. ASCO GU 2018 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) *Investigator-assessed. Data cut-off 29 Sep 2017 Median follow-up: 15 months Motzer et al. ASCO GU 2018

IMmotion151: PFS in ITT population* (secondary endpoint) 100 Atezolizumab + bevacizumab Sunitinib HR=0.83 (95% CI: 0.70–0.97) 80 12-month PFS 48.1% (95% CI: 43.4–52.9) 40.5% (95% CI: 35.9–45.1) 60 PFS (%) 40 20 8.4 (7.5–9.7) 11.2 (9.6–13.3) Key message Improved PFS was also observed in ITT patients, demonstrating a reduction in the risk of disease progression by 17% Reference Motzer et al. ASCO GU 2018 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) *Investigator-assessed. Data cut-off 29 Sep 2017 Median follow-up: 15 months Motzer et al. ASCO GU 2018

IMmotion151: OS in ITT population (co-primary endpoint) 100 Atezolizumab + bevacizumab Sunitinib HR=0.81 (95% CI: 0.63–1.03); p=0.09 80 60 OS (%) 40 20 NR (NR–NR) NR (NR–NR) Key message Although OS data are immature, results are encouraging OS data for ITT patients (the co-primary endpoint) showed that with only 29% of events having occurred, median OS was not yet reached in either arm (HR=0.81 [95% CI: 0.63–1.03], p=0.09) Reference Motzer et al. ASCO GU 2018 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) OS data are immature, 29% of patients had an OS event at data cut-off Data cut-off 29 Sep 2017. Median follow-up: 15 months Motzer et al. ASCO GU 2018

IMmotion151: OS in PD-L1+ patients (secondary endpoint) 100 Atezolizumab + bevacizumab Sunitinib HR=0.68 (95% CI: 0.46–1.00) 80 60 OS (%) 40 20 23.3 (23.2–NR) NR (NR–NR) Key message Although OS data are immature, results are encouraging In PD-L1+ patients, with only 30% of events having occurred, median OS was not yet reached in the atezolizumab + bevacizumab arm vs 23.3 months in the sunitinib arm (HR=0.68 [95% CI: 0.46–1.00]) Reference Motzer et al. ASCO GU 2018 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) OS data are immature, 30% of patients had an OS event at data cut-off Data cut-off 29 Sep 2017. Median follow-up: 15 months Motzer et al. ASCO GU 2018

Děkuji za pozornost