Úspěchy v kauzální léčbě CF: přípravky Kalydeco a Orkambi Pavel Dřevínek Ústav lékařské mikrobiologie 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Fakultní nemocnice v Motole Centrum CF, Praha

Jakub, 28 let FEV1 % Ivakaftor (Kalydeco) CF: potní test 86 mmol/L; F508del/G551D pancreatická insuficience diabetes vázaný na CF jaterní postižení chronická infekce S. aureus, P. aeruginosa FEV1 % 19.5 let 20.5 let 21.5 let 22.5 let 23.5 let 24.5 let 25.5 let Ivakaftor (Kalydeco)

STRIVE: 6/2009 - 1/2011 věk: 12 let a více s mutací G551D 48 týdnů 161 pacientů

FEV1 10,6% Absolutní změna v % 4 Ramsey BW et al. N Engl J Med 2011;365:1663-1672. 4

Přírůstek váhy 2,8 kg Ramsey BW et al. N Engl J Med 2011;365:1663-1672.

Doba do první plicní exacerbace 26% Ramsey BW et al. N Engl J Med 2011;365:1663-1672.

Chloridy v potu (potní test) 48,1 mmol/L mmol/L 7 Ramsey BW et al. N Engl J Med 2011;365:1663-1672. 7

ENVISION: 3/2010 - 4/2011 věk 6 až 11 let s mutací G551D 48 týdnů AJRCCM 2013 ENVISION: 3/2010 - 4/2011 věk 6 až 11 let s mutací G551D 48 týdnů 52 pacientů

FEV1 12,5% Absolutní změna v %

Přírůstek váhy 2,8 kg změna v kg 1,9 kg

PERSIST: 7/2010 - 4/2013 věk od 6 let s mutací G551D The Lancet Respiratory Medicine 2014 PERSIST: 7/2010 - 4/2013 věk od 6 let s mutací G551D dalších 96 týdnů (tj. celkem na léku 96 až 144 týdnů) 192 pacientů

FEV1 – děti od 6 do 11 let Absolutní změna v % By calculating the annual estimated rate of decline in lung function for G551D patients receiving ivacaftor and comparing it with the rate of decline in lung function for matched F508del control patients, we show that the rate of lung function decline in G551D ivacaftor-treated patients was slower by nearly half. Moreover, treatment with ivacaftor is shown to improve body mass index and weight-for-age z scores for G551D patients over the 3-year analysis period. Sawicki 2015; 192:836 skupina na placebu  všichni na ivakaftoru

Váha – děti od 6 do 11 let změna v kg skupina na placebu  všichni na ivakaftoru

ivakaftor (Kalydeco) schváleno FDA: leden 2012 EMA: červenec 2012

ivakaftor = CFTR potenciátor zvušuje pravděpodobnost otevření chloridového kanálku (CFTR), tj. opravuje kanálek, který je na membránách buněk přítomen buněčná membrána kanálek CFTR bez funkce chloridové ionty procházejí potenciátor chloridové ionty zůstávají uvnitř buňky

ivakaftor v roce 2018 - pacienti od 2 let výše CFTR G551D VI I II III G1244E G1349D G178R G551S S1251N S1255P S549N S549R R117H (v EU od 18 let výše) od srpna 2017 dalších 28 mutací (FDA):

Výskyt mutací G551D 2015 ~ 25 vhodných pacientů

Pacientů bez ivakaftoru ivakaftor v České republice: Rok Pacientů na léčbě Na Ivakaftoru díky Pacientů bez ivakaftoru 2009 3 STRIVE 22

Pacientů bez ivakaftoru ivakaftor v České republice: Rok Pacientů na léčbě Na Ivakaftoru díky Pacientů bez ivakaftoru 2009 3 STRIVE 22 2010 4 PERSIST 19

Pacientů bez ivakaftoru ivakaftor v České republice: Rok Pacientů na léčbě Na Ivakaftoru díky Pacientů bez ivakaftoru 2009 3 STRIVE 22 2010 4 PERSIST 19 2014 7 individuální léčebný program 14 2015 9 11 2016 15 6 2017 16 5 1.4.2018 dočasná úhrada schválena

Ivakaftor v České republice: Jakub FEV1 v % Před léčbou Na léčbě Fila L et al. Biomedical Papers 2016

žádný CFTR VI I II III IV V VII 15 % > 80 % 5 % 3 % F508del

jiná/jiná F508del/jiná F508del/F508del

CFTR korektory obnovují kanálek na povrchu buněk korektor potenciátor 24

TRAFFIC/TRANSPORT: 4/2013 - 4/2014 2015 TRAFFIC/TRANSPORT: 4/2013 - 4/2014 věk: 12 let a více s kombinací F508del/F508del 24 týdnů 1122 pacientů

3,3 % skupina na placebu  všichni na lumakaftoru + ivakaftoru The long-term safety profile of lumacaftor/ivacaftor combination therapy was consistent with previous RCTs. Benefits continued to be observed with longer-term treatment, and lumacaftor/ivacaftor was associated with a 42% slower rate of ppFEV1 decline than in matched registry controls skupina na placebu  všichni na lumakaftoru + ivakaftoru Konstan et al. Lancet Resp Med 2017;5:107-118.

Doba do první plicní exacerbace 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.1 0.0 BL D15 Wk4 Wk6 Wk12 Wk14 Wk16 Wk18 Wk20 Wk22 Wk24 Wk8 Wk10 LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h LUM 600 mg qd/IVA 250 mg q12h Placebo 14 % Notes: In the LUM400 mg q12 h group, 70.5% of patients were exacerbation free compared to 56.6% of placebo-treated patients. This corresponds to hazard ratio vs placebo of 0.607 (P<0.0001)   Placebo LUM400mg q12h/IVA Hazard Ratio 809-103 (TRAFFIC) n=184 placebo; n=182 LUM400 60.3% 69.8% 0.691 (p=0.0385) 809-104 (TRANSPORT) n=187 placebo; n=187 LUM400 52.9% 71.1% 0.533 (p=0.003)

lumakaftor + ivakaftor (Orkambi) schváleno FDA: červenec 2015 EMA: listopad 2015 Orkambi v roce 2018 - pacienti od 6 let výše s kombinací F508del/F508del

tezakaftor + ivakaftor (Symdeko) schváleno FDA: únor 2018 EMA: --- - pacienti od 12 let výše - s kombinací F508del/F508del - s mutací, která odpovídá na terapii (reziduální funkce) Not all patients who are homozygous for the Phe508del mutation can receive lumacaftor–ivacaftor because of its respirátory side-effect profile. In addition, strong cytochrome P-450-3A induction by lumacafto causes prohibitive drug–drug interactions in some patients and limits the use of lumacaftor–ivacaftor in patients with ivacaftor-responsive mutations.

+ 2,1 % + 4,0 % + 6,8 % Rowe et al. N Engl J Med 2017;377:2024-35. Taylor-Cousar et al. N Engl J Med 2017;377:2013-23.

Kalydeco: 230,000 EUR/rok Orkambi: 170,000 EUR/rok

Souhrn nová léčebná strategie cílená na chloridový kanál CFTR potenciátory CFTR: ivakaftor (Kalydeco) na mutace G551D a další ze třídy III - korektory CFTR: lumakaftor + ivakaftor (Orkambi) na kombinaci mutací F508del/F508del tezakaftor + ivakaftor (Symdeko) na mutace odpovídající na léčbu (tzv. s reziduální funkcí) Parametry, hodnotící účinnost léčby - plicní funkce (FEV1) - stabilizace onemocnění (období bez plicní exacerbace) - subjektivní pocity pacienta