Protiinfekční imunita, slizniční imunita, aktivní a pasivní imunizace Veronika Sýkorová Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol Praha

patogenní (faktory virulence, únikové mechanismy, infekční dávka) Vztah člověk - mikrob komenzální až symbiotický (účast na trávení, tvorba vitamínů, kolonizační rezistence, rozvoj individuální imunitní reaktivity) short chain fatty acids: živiny pro epitel. bb, diferenciační podněty- regulace exprese genů kódujících tlumivé cytokiny IL 10, TGF ß a Treg, epigenetický vliv – inhibitory histonových deacetyláz potencionálně patogenní (imunodeficience hostitele, porušené přirozené bariéry) patogenní (faktory virulence, únikové mechanismy, infekční dávka)

Vztah člověk - mikrob rodíme se jako bezmikrobní individuální relativně stabilní mikrobiota jedince Vliv: typ porodu, kojení, strava, antibiotika, xenobiotika regulační osa mikrobiota- střevo- mozek (immune-mediated inflammatory diseases, deprese, obezita, autismus..)

geny regulující imunitní funkce kondice hostitele- výživa, stres faktory virulence únikové mechanismy infekční dávka průběh: inaparentní, lokalizovaný, systémový, akutní, chronický

Vrozená: nespecifická rychlá bez paměti 2 typy (vzájemně provázané) imunity Vrozená: nespecifická rychlá bez paměti Adaptivní: antigenně specifická tvorba paměťových buněk → rychlá odpověď a mobilizace v případě opakovaného kontaktu se stejným patogenem

Rozpoznání bezpečných x nebezpečných vzorů pathogen-associated molecular pattern- PAMP microbe-associated molecular pattern- MAMP x patern recognition receptor (TLR, NLR, CLR…) Abbas, Cellular and Molecular Immunology

Prezentace antigenu, polarizace imunitní odpovědi

Upraveno dle Sethi, Frontiers in genetics 2013

Patogenetické působení mikrobů adheze a invaze do buněk, přímý cytopatický efekt produkce toxinů (tetanus, difterie, botulismus, cholera..) stimulace zánětlivé reakce a uvolnění cytokinů (sepse, SIRS →MOFS hl. LPS g– bakterií), superantigeny : př. toxic shock syndrome toxin 1 stafylokoků) indukce imunopatologických reakcí (borelióza, poststreptokoková glomerulonefritida, revmatická horečka…)

Neimunologické obranné mechanismy na tělesných površích intaktní tělesné povrchy hlen pohyb řasinek, tok vzduchu a tekutin kyselé pH žaludku a moči mastné kyseliny na kůži, enzymy a antibakteriální peptidy v tekutinách kompetice o místo s rezidentní flórou

Slizniční imunita MALT – mucosa –associated lymphoid tissue (GALT, BALT, NALT.. ) O-(organized) : Waldeyerův lymfatický patrový okruh, Peyerovy plaky D- (diffuse)

Slizniční imunita , /courses.lumenlearning.com

Sekreční IgA protilátky sekreční IgA protilátky x specifická proteáza (patogenní neisserie, Haemophilus influenzae) rezistentní k proteolýze slizničními enzymy brání adhezi mikrobů, neutralizace toxinů neaktivují komplement mysunrisecenter.com na sliznicích se uplatňují i IgM a IgG protilátky

Transport sekrečních IgA na sliznici

Typy mikroorganismů extracelulární: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa… obligatorně intracelulární: viry, chlamydie, ricketsie, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Candida, Aspergillus, Pneumocystis jiroveci… fakultativně intracelulární: Listerie monocytogenes, Francisella tularensis, salmonely, neisserie, brucely, shigely , yersinie, legionely, nocardie, Bartonella henselae Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans…

Obrana proti extracelulárním bakteriím opsonizace : složky komplementu lektiny, protilátky fagocytóza: neutrofilní granulocyty, makrofágy (funkční mikrobicidní systémy –NADPH oxidáza, lysozomální peptidy) protilátky (neutralizační funkce u toxin produkujících bakterií) Kuby J et al., Immunology 2003

Obrana proti extracelulárním bakteriím T dependentní protilátková odpověď T independentní protilátková odpověď opouzdřené bakterie: polysacharidy pouzdra agregují BCR, 0 paměť splenické lymfocyty marginální zóny (dozrává až ve věku cca 2 let)

Obrana proti intracelulárním baktériím a plísním fagocytóza makrofágy Th1 odpověď (produkce INF γ→ aktivace makrofágů) Th2 odpověď – produkce IgG 2 (aktivace makrofágů) Th 17 odpověď Cytotoxické T lymfocyty u Listeria monocytogenes únikový mechanismus z fagolysozomu do cytoplazmy PPdictionary.com

Obrana proti virům Interferony α,β: inhibice replikace viru, „antivirový“ stav NK buňky CD 8 + T lymfocyty (CTL) Virus neutralizační protilátky IgG, IgM, u některých virů i aktivace komplementu – lýza sekreční IgA-blok adheze na mukózní epitel – respirační viry, enteroviry

Ochrana proti parazitům Jednobuněční Slizniční protilátky (extracelulární: Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) Th 1 lymfo a aktivované makrofágy (intracelulární: Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma gondii, Trypanosoma) Mnohobuněční Extracelulární baktericidní látky z granulí žírných buněk, bazofilů a eosinofilů- ECP, proteázy… Th 2 odpověď - produkce IgE Efektorové mechanismy málo účinné→ chronické infestace

→hyperimunní Ig (tetanus,VZV, HB, rabies) Aktivní imunita umělá →vakcinace proces, při kterém jsou do organismu aplikovány antigeny s cílem navodit specifickou imunitní odpověď a zabránit rozvoji infekčního onemocnění přirozená →infekce Pasivní imunita přirozená →mateřské protilátky umělá →imunoglobuliny →hyperimunní Ig (tetanus,VZV, HB, rabies) →monoklonální protilátky (palivizumab- proti RS viru)

Typy vakcín Neživé Živé usmrcené viry oslabené viry nebo baktérie vakcína proti klíšťové encefalitidě, obrně, vzteklině izolované složky mikroorganismů (subjednotkové vakcíny) proti virové hepatitidě B, virové hepatitidě A pneumokokům, meningokokům, chřipce, tyfu apod. toxoidy (inaktivované toxiny) vakcíny proti tetanu, záškrtu oslabené viry nebo baktérie vakcína proti planým neštovicím spalničkám, zarděnkám, příušnicím, rotavirům, žluté zimnici, japonské encefalitidě B proti tuberkulóze (BCG)

Charakter postvakcinační imunity dle typu vakcíny živé atenuované virové vakcíny – mírná, obvykle asymptomatická infekce, rozvoj silné buněčné (CD 8 + T lymfocytů) i protilátkové imunity BCG vakcína- aktivace a proliferace specifických lymfocytů Th 1 a následně aktivace makrofágů většina v současné době používaných vakcín vede k indukci tvorby specifických protilátek subjednotkové vakcíny jsou často málo imunogenní→ nutno přidat adjuvans a v určitých časových intervalech přeočkovávat

kvalitativní i kvantitativní ovlivnění imunitní reakce Adjuvantní systémy kvalitativní i kvantitativní ovlivnění imunitní reakce subjednotkové vakcíny a toxoidy x živé vakcíny aluminium hydroxid, aluminium fosfát kombinace s monofosforyl lipidem A – detoxikovaný lipopolysacharid ze Salmonella minnesota -ligand pro Toll- like receptor 4 skvalen - emulze oleje ve vodě, prekurzor cholesterolu 26

prof. Janeway: „the immunologist´s dirty little secret“ (1989)

Mechanismus účinku aluminiových solí indukce prozánětlivého mikroprostředí: ↑ cytokinů, chemokinů, akumulace buněk, ↑ prezentace antigenu, podpora fagocytózy signalizace přes NLR receptory s formací a aktivací NALP3 inflamazomu (in vivo ?) vazba aluminia na lipidy plazmatické membrány- přeskupení a agregace tzv. lipid rafts (signalizační membránové mikrodomény) a aktivace signalizačních kaskád indukce sekrece IL 1α dendritickými buňkami aktivace komplementu nepřímý účinek- uvolnění intracelulárních molekul při poškození buněk - alarminy

NALP3 inflamazom Inflammasomes Review 2012, Invivogen

Adjuvantní systémy ve vakcínách intenzivní výzkum a klinické testování v oblasti nových adjuvantních systémů požadavek na nízkou toxicitu, bezpečnost, dostatečnou účinnost zajištění účinnosti u různých věkových skupin pacientů požadavek dostatečné stimulace i buněčné složky imunity

Autoimmune inflammatory syndrome induced by adjuvans (ASIA) definován prof. Shoenfeldem v roce 2011 Silikonóza (silikony používané ve stavebnictví, lékařství, kosmetických výrobcích) Syndrom války v Perském zálivu (1991) (bolesti hlavy, celého těla, únava, vyrážky, průjmy, poruchy kognitivních funkcí až u 200 000 amerických vojáků) Syndrom nemocných budov Makrofágová myofasciitída (systémové příznaky, lokální infiltrace makrofágů s cytoplazmatickými krystaly aluminia hydroxidu) Postvakcinační fenomény (bolesti kloubů, svalů, hlavy, únava, přechodný průkaz různých typů autoprotilátek) Linneberg A, et al. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality J Allergy Clin Immunol 2012; 129:413-419 31

Očkovací kalendář v České republice Od 4. dne do 6. týdne Očkování proti tuberkulóze (pouze u rizikových dětí s indikací) Od 9. týdne (2. měsíc) Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 1. dávka) * očkování proti pneumokokům * *(1. dávka) 4. měsíc Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 2. dávka) očkování proti pneumokokům * * (2.dávka) 11. -13. měsíc Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 3. dávka) očkování proti pneumokokům ** (3.dávka) 13. – 18. měsíc Očkování proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám (1.dávka) 5.- 6. rok Očkování proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám (2.dávka) Přeočkování proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli 10.-11. rok Přeočkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli a dětské obrně 13. rok Očkování proti lidským papilomavirům 2 dávky ** Každých 10-15 let Přeočkování proti tetanu * u nedonošených dětí očkování třemi dávkami očkovací látky v intervalech nejméně jednoho měsíce mezi dávkami a čtvrtou dávkou podanou nejméně šest měsíců po podání třetí dávky ** nepovinné očkování hrazené ze zdravotního pojištění

Dostupné vakcíny v České republice vakcína proti rotavirům Rotarix (GSK) 2 dávky kojenci od 6-24. týdne věku Rotateq (MSD), 3 dávky, kojenci od 6-32. týdne věku vakcína proti viru planých neštovic Varilrix (GSK), od 9. měsíce věku, 2 dávky Priorixtetra (GSK) kombinovaná vakcína proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím Zostavax (SP) od 50. roku věku, proti pásovému oparu Shingrix (GSK) -neživá

Dostupné vakcíny v České republice vakcína proti virové hepatitidě A Havrix (GSK) od 1 roku věku 2D, Havrix junior 720, Havrix 1440 Vaqta (MSD) od 1 roku věku 2D Pediatric/adolescent, Adult Avaxim (SP) od 16 let Twinrix Adult (GSK) –proti hepatitidě A i B proti klíšťové meningoencefalitidě Encepur (GSK) FSME (Pfizer) Od roku věku, zákl. očkování 3 dávkové, přeočkování (3) á 5 let

Dostupné vakcíny v České republice Vakcíny pro cestovatele Proti žluté zimnici Proti tyfu Proti choleře Proti japonské encefalitidě Proti vzteklině Stamaril Typhim Vi Dukoral Ixiaro Rabipur, Verorab

Vakcíny proti meningokokům proti séroskupinám A, C, W135, Y Menveo (GSK) od 2 let věku 1 dávka (v USA již od 2 měsíců věku) Nimenrix (Pfizer) od 6 týdnů věku proti séroskupině B Bexsero (GSK) od 2 měsíců věku, dle věku 2-3 D Trumenba (Pfizer) od 10 let (2-3 dávky) Menveo USA 2-4-6 -12 Trumenba- rekombinantní lipidový protein vázající faktor H

Vakcíny hrazeného ze zdravotního pojištění vakcína proti pneumokokům kojenci, osoby ve věku 65+ let (PVC13) Prevenar 13 (Pfizer) od 6 týdnů Synflorix (GSK) - 10 valentní od 6 týdnů do 5 let věku vakcína proti chřipce (senioři, rizikové skupiny 2A (H1N1,H2N3) + 2B (Victoria,Yamagata) Vaxigrip tetra (SP) od 6 měsíců věku Influvac tetra (Mylan) od 18 let vakcína proti lidským papilomavirům (13. -14. rok věku, dívky i chlapci) Gardasil (MSD) - 4 valentní Gardasil 9 (MSD) Cervarix (GSK) - 2 valentní HPV 16,18,31,33,45,52,58,6,11

pacienti s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny Úhrada vybraných vakcín ze zdravotního pojištění u rizikových skupin pacientů proti meningokokům, pneumokokům, Haemophilus influenzae typu b, chřipce pacienti s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny pacienti po transplantaci kmenových hematopoetických buněk pacienti se závažnou primární nebo sekundární imunodeficiencí pacienti po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci Novela zákona č. 48 o veřejném zdravotním pojištění, od 1.1.2018

Očkování pacientů s protilátkovými imunodeficiencemi CVID, XLA očkování neúčinné pro neschopnost indukce protilátkové odpovědi, dg. kritérium , neočkovat živé vakcíny IgA deficience neživé bez omezení, neočkovat živou orální poliovakcínou (není registrována v ČR) selektivní imunoglobulinové defekty, přechodná hypogamaglobulinémie očkování neživými vakcínami bez omezení Cave: imunoglobulinová terapie –interference s MMR, VZV vakcínami (3-11 měsíců)

Očkování pacientů s buněčnými a kombinovanými imunodeficiencemi kontraindikace očkování živými vakcínami (varicella, zoster, morbilli, parotitis, rubeola, BCG, rotaviry) Očkování pacientů s defekty fagocytózy CGD -možno očkovat všemi dostupnými vakcínami s výjimkou BCG (v ČR očkování jen rizikových skupin), orální vakcíny proti tyfu (není registrována v ČR)

Očkování pacientů s poruchami komplementu očkování hlavně proti Neisseria meningitidis - Men B + Men A,C,W135,Y přeočkování á 5 let pneumokokům - 13 valentní konjugovaná vakcína (PCV13) hemofilu skupiny b

Očkování pacientů po splenektomii, s hyposplenismem očkování proti pneumokokům (PCV 13) očkování proti meningokokům (MenB, Men A,C,W135,Y) přeočkování každých 5 let po dobu rizika očkování proti hemofilu skupiny b (v rámci kombinovaných vakcín nebo konjugovaná polysacharidová monovakcína) každoroční očkování proti chřipce

Mateřským mlékem nedochází k přenosu specifické imunitní odpovědi ! Z SPC vakcíny proti tetanu: lze během kojení podávat. Protilátky proti tetanu jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou tak být přeneseny na novorozence. Z poradny očkovacího centra : K přenosu protilátek proti pertusi pak dochází také při kojení mateřským mlékem. (MUDr. K. B.) lidé: unikátní aktivní přenos IgG protilátek transplacentárně hlodavci, skot, kočky, fretky aj.: aktivní přenos IgG protilátek z mléka přes enterocyty Orth et al. European Journal of Medical Research 2013