IgG1 a IgG2 budoucnost a význam pro praxi Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. IV. plzeňský kolorektální den 13.3.2018

Colon Cancer, Version 1,2017 NCCN Clinical Practice Giudelines in Oncology Nivolumab nebo pembrolizumab podskupina dMMR/MSI-H

Léčebná odpověď: chemoterapie vs. cílená léčba a/nebo immunoterapie CHT, cílená terapie: dramatická a rychlá redukce nádorové masy, ale obvykle transientní trvání odpovědi Imunoterapie: pomalejší účinek, ale dlouhodobější charakter odpovědi Madan et al. The Oncologist 2010; 15: 969–975.

Využití imunitní reakce v léčbě kolorektálního karcinomu (KRK) KRK není imunorezistentní - možnost ovlivnění imunitního systému se jeví jako klíčová pro prognózu pro predikci léčebné odpovědi u nemocných s kolorektálním karcinomem Pro volbu optimální sekvence léčby vznik sekundárních rezistencí na léčbu Předpokládaný synergní efekt cílené léčby a imunoterapie

Duální role imunitního systému v průběhu kancerogeneze 2 . Podpůrná role imunitního systému při přežití, růstu, či šíření celé řady nádorů, včetně kolorektálního karcinomu. 1 . Imunitní systém může přispívat k eliminaci nově transformovaných nádorových buněk, či k eradikaci zbytkové nádorové populace po léčbě. Krawczyk PA, Kowalski DM. Genetic and immune factors underlying the efficacy of cetuximab and panitumumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Contemp Oncol. 2014; 18(1): 7-16.

Imunoterapie stimuluje imunitní systém pacienta k rejekci a destrukci nádoru a na nádorové buňky působí zprostředkovaně, ovlivněním dalších buněk imunitního systému monoklonální protilátky, které se váží na specifické receptory nebo buněčné antigeny blokující přenos informace a podporující proliferaci přes signální dráhy. Po navázání na cílový receptor monoklonální protilátky rovněž aktivují odpověď imunitního systému. AntiEGFR-IgG1 , CD20, AntiVEGF, RANKL,… látky ovlivňující pouze imunitní systém. Jejich účinek je závislý na inhibici blokády nebo vypínání imunitní odpovědi (ovlivněním ligandů CTLA-4 či PD-1) nebo naopak na aktivaci imunitního systému. Petruželka L, Závadová E, Špaček J, Vočka M, Staněk L, Skálová H, Dundr P. Imunoterapie a cílená léčba u pacientů s kolorektálním karcinomem. In: Závadová E. et al. Onkologická imunologie. Mladá fronta a.s., Praha 2015, str. 159-178. / Netíková I, Závadová E. Farmakologické aspekty protinádorových imunoterapeutik, jejich nežádoucí účinky, prevence a terapie. In: Závadová E. et al. Onkologická imunologie. Mladá fronta a.s., Praha 2015, str. 47-71.

Nové terapeutické přístupy u nemocných s CRC Stimulace pacientova imunitního systému: monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům a receptorům pro růstové faktory adoptivní buněčná terapie (transfer tumor specifických, cytotoxických T-lymfocytů apod.) aktivní imunizace pomocí nádorových vakcín, check-point inhibitory modulace nádorového mikroprostředí Monteverde M, Milano G, Strola G, Maffi M, Lattanzio L, Vivenza D, Tonissi F, Merlano M, Lo Nigro C. The relevance of ADCC for EGFR targeting: A review of the literature and a clinically-applicable method of assessment in patients. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 95(2): 179-190. / Pernot S, Terme M, Voron T, Colussi O, Marcheteau E, Tartour E, Taieb J. Colorectal cancer and immunity: what we know and perspectives. World J Gastroenterol. 2014; 20(14): 3738-3750.

Cetuximab Courtessy of prof. Mohamed Labib Salem

Podtřídy IgG

antiEGFR protilátky v léčbě mKRK Protilátky namířené proti extraceluární doméně receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) Cetuximab Chimerická IgG1 kombinovaná myší a lidská protilátka Panitumumab Plně humánní IgG2 protilátka

Protilátky v léčbě mKRK Drug Design, Development and Therapy 2017: 177-184.

Struktura IgG Struktura imunoglobulinové protilátky IgG: těžké řetězce červeně, lehké řetězce modře, Fc- konstantní fragment, Fab- fragment vázající antigen

Mechanismus účinku anti-EGFR protilátek u kolorektálního karcinomu Signální blokáda: antiEGFRs inhibují aktivaci EGFR a signální dráhy EGFR/PI3K/AKT/mTOR, EGFR/Ras/Raf/MAPK/ERK nebo JAK/STAT Aktivace imunitní odpovědi Na rozdíl od IgG1 protilátek (cetuximab), IgG2 protilátky nemají tak významnou schopnost indukovat ADCC imunitní dopověď a další imunitní mechanismy. Petruželka L, Závadová E, Špaček J, Vočka M, Staněk L, Skálová H, Dundr P. Imunoterapie a cílená léčba u pacientů s kolorektálním karcinomem. In: Závadová E. et al. Onkologická imunologie. Mladá fronta a.s., Praha 2015, str. 159-178. / Voigt M, Braig F, Göthel M, Schulte A, Lamszus K, Bokemeyer C, Binder M. Functional dissection of the epidermal growth factor receptor epitopes targeted by panitumumab and cetuximab. Neoplasia. 2012; 14(11): 1023-1031. / Mellor JD, Brown MP, Irving HR, Zalcberg JR, Dobrovic A. A critical review of the role of Fc gamma receptor polymorphisms in the response to monoclonal antibodies in cancer. J Hematol Oncol. 2013; 6: 1-10.

Cetuximab (Erbitux) a jeho imunitní interakce u mCRC Schematický model účinku cetuximabu prostřednictvím imunitního systému

Cetuximab (Erbitux) a jeho imunitní interakce u mCRC Courtessy of prof. Mohamed Labib Salem

Anti EGFR rezistence Primární (vrozené) Sekundární (získané) /9-12m od zahájení léčby/ Mutace na extracelulárních doménách EGFR /ECD EGFR/ u 20% nemocných léčených cetuximabem u 1% nemocných léčených panitumumabem Funkční epitopy pro cetuximab a panitumumab na IIII.doméně pro EGFR se částečně překrývají Mutace pozice S492 po léčbě cetuximabem vyvolá rezistenci na cetuximab, umožňuje pokračovat v léčbě panitumumabem Mutace pozice G465R po léčbě panitumumabem vyvolá rezistenci na obě protilátky Stanovení mutací ECD EGFR Časná detekce vzniku rezistence optimální sekvence léčby

Anti EGFR rezistence u KRK antiEGFR Ab Sym 004 směs 2 monoklonálních protilátek proti nepřekrývajícím se epitopům domény III EGFR Studie fáze I 42 nemocných s mKRK s primární rezistencí k antiEGFR hodnoceno 39 nemocných 17 (44%) nemocných dosáhlo léčebné odpovědi Medián PFS: 3,3m AE: srovnatelná s antiEGFR 1.generace antiEGFR MM 151 /třetí generace/ směs tří plně humánních IgG1 antiEGFR Ab s vazbou proti nepřekrývajícím se epitopům domény III EGFR

Sekundární rezistence cílené léčby

Monitorování aktivity imunitní odpovědi antiEGFR protilátek (hl Monitorování aktivity imunitní odpovědi antiEGFR protilátek (hl. cetuximabu) stanovení jednonukleotidových polymorfismů (single- nucleotide polymorfisms /SNPs/), což jsou odchylky individuálních nukleotidů v sekvenci DNA (FcɤIIIa-158V, FcɤIIIa-158F) stanovení aktivity „zabíječských lymfocytů“- NK buněk a „na protilátce závislých cytotoxických buněk“ (antibody dependent cytotoxic cells /ADCC/). stanovení mutací genů /de novo/ sekundární rezistence na anti EGFR léčbu

Předpoklad synergního efektu imunoterapie a cílené léčby Espinosa DM. Transl Lung Cancer Res 2015; 4(6): 752-755.

Perspektiva klinických studií s cetuximabem Překonání rezistence anti-EGFR Primární /stanovení polymorfismů Fc receptorů (FcɤIIIA)/ Sekundární (lapatinib, TKI, MEK inhibitory- selumetinib), anti EGFR 3.gen kombinace cetuximabu s check- point inhibitory (CTLA-4,PD-1, GITR, LAG-3) kombinace cetuximabu s různými typy vakcín (autologní nádorové buňky, dendritické buňky, adoptivní buněčná terapie apod.) kombinace cetuximabu s GM-CSF, IL apod. Lattanzio L, Tonissi F, Monteverde M, Vivenza D, Russi E, Milano G, Merlano M, Lo Nigro C. Treatment effect of buparlisib, cetuximab and irradiation in wild-type or PI3KCA-mutated head and neck cancer cell lines. Invest New Drugs. 2015; 33(2): 310-320. Okada Y, Miyamoto H, Goji T, Takayama T. Biomarkers for predicting the efficacy of anti-epidermal growth factor receptor antibody in the treatment of colorectal cancer. Digestion. 2014; 89(1): 18-23. Weinberg BA, Marshall JL, Hartley M, Salem ME. A paradigm shift from one-size-fits-all to tailor-made therapy for metastatic colorectal cancer. Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14(2):116-128. Maurel J, Postigo A. Prognostic and Predictive Biomarkers in Colorectal Cancer. From the Preclinical Setting to Clinical Practice. Curr Cancer Drug Targets. 2015; 15(8):703-715.

Závěrečné shrnutí Současné kombinace cetuximabu s chemoterapeutickou léčbou nebo s radioterapií mají své limity. Nevyužívají plně imunomodulační schopnost cetuximabu, zejména při indukci ADCC reakce. Nové možnosti přináší kombinace cetuximabu s dalšími léčebnými modalitami.

MAB u mKRK- nové molekuly

Děkuji za pozornost