Jindřich Fínek LF a FN UK v Plzni Sekvence v léčbě mRC Jindřich Fínek LF a FN UK v Plzni

Metastatic renal cell carcinoma therapy landscape Bevacizumab + IFN- Nivolumab Cytokines IL-2 and IFN-α Cytokines IL-2 and IFN-α High-dose IL-2 FDA approval based on phase II data Temsirolimus Cabozantinib Sorafenib Everolimus Sunitinib Pazopanib Axitinib 1980 2000 2020 1990 2010 Lenvatinib + everolimus VHL tumour suppressor gene isolated Chromatin remodelling gene mutations

Median OS in 1st and 2nd line of RCC targeted treatment 1st-line Months Median OS Sunitinib vs IFN-α Motzer et al. JCO 2009 Pazopanib vs sunitinib Motzer et al. NEJM 2013 Bev + IFN-α vs IFN-α + placebo Escudier et al. JCO 2010 Pazopanib vs placebo Sternberg et al. EJC 2013 Temsirolimus vs IFN-α Hudes et al. NEJM 2007 Temsirolimus vs sorafenib Hutson et al. JCO 2014 Sorafenib vs placebo Escudier et al. JCO 2009 Everolimus vs placebo Motzer et al. Cancer 2010 Axitinib vs sorafenib Motzer et al. Lancet Oncol 2013 HR 0.82; P = 0.051 HR 0.91; P = 0.221 HR 0.91 HR 0.73; P = 0.008 HR 0.86; P = 0.129 HR 0.88; P = 0.146 HR 0.87; P = 0.162 HR 0.97; P = 0.374 HR 1.31; P = 0.010 Agent under investigation Comparator HR, hazard ratio; IFN, interferon; mTOR, mammalian target of rapamycin; OS, overall survival; VEGF, vascular endothelial growth factor.

How many patients reach second and third line? Consecutive population-based patient samples were collected between 2005 and 2011 at 12 international cancer centers in Canada, USA, Singapore and Denmark. Patients with mRCC (n=2,106) were treated with targeted therapies as part of a clinical trial or as per the standard of care at the time. Median follow-up was 36 months.1 100% First-line n=2,106 43% How many patients actually reach 3rd line? 12-18% of mRCC patients are eligible for 3rd line1-3 Prognosis in 3rd line? median PFS 4.0 mo, median OS ~11 mo3,4 So far, 3rd line was: One large negative phase III: GOLD study (dovitinib vs sorafenib) 4 The debate was: VEGF-VEGF-mTOR vs VEGF-mTOR- VEGF Second-line n=907 15% Less than half of mRCC patients receive second-line treatment with a targeted therapy1 Third-line n=318 1. Alimohamed N et al. Clin Genitourin Cancer 2013;12:e127-31

NCCN Guidelines® pro karcinom ledvin V. 1 NCCN Guidelines® pro karcinom ledvin V.1.2017 predominantně světlobuněčné histologie† Kategorie 1 Kategorie 2A Kategorie 2B První linie léčbyh Následná léčbah,i Pazopanib (upřednostněný) Klinická studie* Temsirolimus (vybraní pacienti)f Sunitinib (upřednostněný) Axitinib Bevacizumab + IFN Vysoce dávkovaný IL-2 (vybraní pacienti)g Temsirolimus (špatná prognóza) Sorafenib (vybraní pacienti) Kabozantinib (upřednostněný)j Klinická studie* Bevacizumab Nivolumab (upřednostněný) j Everolimus Vysoce dávkovaný IL-2 (vybraní pacienti)g Axitinib Pazopanib Temsirolimus Tabulka shrnuje pokyny National Comprehensive Tumor Network pro klinickou praxi v léčebných možnostech dostupných pro nádor ledvin (zejména světlobuněčné histologie).1 Literatura 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Kidney nádor. Version 1.2017. Available at: https://www.nccn.org/professionals/fysician_gls/f_guidelines.asp#site Lenvatinib + everolimus Sorafenib Sunitinib †All Všechna doporučení včetně nejlepší podpůrné péče; *NCCN věří, že nejlepší zvládnutí jakéhokoliv pacienta s karcinomem je v klinické studii. Účast v klinické studii lze obzvláště doporučit; f, pacient se špatnou prognózou definovaný jako pacient s ≥3 prediktory krátkého přežití; g, pacienti s vynikaiící výkoností a normální funkcí orgánů; h, nejlepší podpůrná léčba včetně paliativní RT, metastázaktomie, bisfosfonáty nebo RANK ligand inhibitory u kostníich metastáz; i, u světlobuněčného a nesvětlobuněčného RCC s predominancí sarkomatoidniích rysů, gemcitabin + doxorubicin (kategorie 2B) a gemcitabine + sunitinib (kategorie 2B) se ukázaly jako přínosné; j, založeno na výsledcích studií fáze III, vhodní pacienti by měli obdržet tento přípravek dříve, než everolimus. Upraveno s laskavým svolením NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Kidney nádor V.1.2017. © 2016 National Comprehensive nádor Network, Inc. Všechna práva vyhrazena. NCCN Guidelines® o ilustrace v tomto dokumentu nesmí být reprodukována v jakékoli formě za jakýmkoliv účelem bez výslovného písemného souhlasu NCCN. Chcete-li zobrazit nejaktuálnější úplnou verzi pokynů NCCN, navštivte on-line NATIONAL COMPREHENSIVE nádor NETWORK®, NCCN®, NCCN GUIDELINES®, všechny ostatní NCCN Content jsou ochranné známky vlastněné společností National Comprehensive nádor Network, Inc

ESMO guidelines 2016 – 2nd line of RCC treatment

ESMO guidelines 2016 – 3rd line of RCC treatment

Trochu historické současnosti

AXIS studie fáze III s axitinibem První studie fáze III, přímé srovnání s jinou cílenou léčbou ve 2.linii mRCC Axitinib 5 mg 2 x denně.* Sorafenib 400 mg 2 x denně N=723 R A N D O M I Z ACE 1:1 Zařazovací kriteria: mRCC z jasných buněk Po progresi na 1.linii terapie mRCC Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Temsirolimus, or Cytokiny Stratifikace podle prvoliniového režimu a PS (dle ECOG) Primární cíl: PFS Otevřené sledování ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; *Starting dose 5 mg b.i.d. with option for dose titration to 10 mg b.i.d. Rini et al. Lancet 2011 9

AXIS: Progression-free survival (independent review) Axitinib resulted in a significantly longer PFS vs. sorafenib 1.0 0.9 Median PFS (months) 95% CI 0.8 Axitinib 6.7 6.3–8.6 0.7 Sorafenib 4.7 4.6–5.6 0.6 Stratified HR 0.67 (95% CI 0.54–0.81); p<0.0001 Progression-free survival (probability) 0.5 0.4 0.3 0.2 The difference in PFS was significant, the gain in PFS was short and no difference in OS 0.1 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) Subjects at risk, n Axitinib 361 256 202 145 96 64 38 20 10 1 Sorafenib 362 224 157 100 51 28 12 6 3 1 Rini BI et al. Lancet 2011;378:1931–1939.

AXIS: Results on PFS and OS of axitinib vs sorafenib in second-line metastatic RCC Intent to treat analysis Axitinib Sorafenib Median OS, months 20.1 (95% CI, 16.7-23.4) 19.2 (95% CI, 17.5-22.3) HR, 0.969 (95% CI, 0.800-1.174) P = .3744, one-sided stratified log-rank test 1.0 Axitinib Sorafenib Median PFS, months 6.7 (95% CI, 6.3-8.6) 4.7 (95% CI, 4.6-5.6) P < .0001 Stratified HR, 0.665 (95% CI, 0.544-0.812) 100 0.9 90 0.8 80 0.7 70 0.6 60 Progression-free survival (probability) 0.5 Overall Survival (%) 50 0.4 40 0.3 30 0.2 20 0.1 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 36 28 30 32 34 361 362 256 224 202 157 145 100 96 51 64 28 38 12 20 6 10 3 1 Number at Risk Axitinib Sorafenib Number at Risk Axitinib Sorafenib 361 362 351 340 326 318 302 298 273 278 252 259 237 240 214 218 193 202 178 181 152 145 127 118 86 88 70 62 45 41 36 26 14 9 5 4 Prior sunitinib Axitinib Sorafenib Median OS, months 15.2 (95% CI, 12.8-18.3) 16.5 (95% CI, 13.7-19.2) HR, 0.969 (95% CI, 0.782-1.270) P = .4902, one-sided stratified log-rank test 1.0 100 Axitinib Sorafenib Median PFS, months 4.8 (95% CI, 4.5-6.4) 3.4 (95% CI, 2.8-4.7) P<.0107 Stratified HR, 0.741 (95% CI, 0.573-0.958) 0.9 90 0.8 80 0.7 70 0.6 60 Progression-free survival (probability) 0.5 Overall Survival (%) 50 0.4 40 0.3 30 0.2 20 0.1 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 36 28 30 32 34 184 185 132 104 97 67 60 37 34 20 24 13 11 5 10 3 6 1 Number at Risk Axitinib Sorafenib Number at Risk Axitinib Sorafenib 194 195 187 183 172 167 157 154 137 140 123 129 114 117 98 106 88 97 80 67 66 56 38 39 32 28 22 19 12 10 5 4 2 1. Rini BI, et al. Lancet. 2011;378(9807):1931-1939. 2. Motzer RJ, et al, Lancet Oncol. 2013;14(6):552-562.

Lenvatinib + everolimus Tři noví mladí chlapci 2017 Nivolumab Kabozantinib Lenvatinib + everolimus ve II.linii léčby mRC

Recent treatment developments have altered the Advanced RCC landscape CABOZANTINIB NIVOLUMAB LENVATINIB + EVEROLIMUS MODE OF ACTION Multiple RTKs inhibitor (Including VEGF, MET, and AXL)1 Human IgG4 monoclonal antibody2 Multiple RTK inhibitor3 + selective mTOR inhibitor4 ADMINISTRATION 60 mg tablet once daily1 3 mg/kg IV over 60 minutes every 2 weeks2 18 mg once daily lenvatinib + 5 mg everolimus once daily3 INDICATION Advanced RCC following prior VEGF-targeted therapy1 Advanced RCC after prior therapy2 Advanced RCC following one prior VEGF-targeted therapy3 FDA APPROVAL April 2016 November 2015 May 2016 EMA APPROVAL September 2016 August 2016 RTK, receptor tyrosine kinases; VEGF, vascular endothelial growth factor; FDA, U.S. Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency 1. CABOMETYX® SmPC. 2016 2. OPDIVO ® SmPC. 2016 3. KISPLYX ® SmPC. 2016 4. AFINITOR ® SmPC. 2016

Nivolumab anti PD-1: CheckMate-025 study design (n=822) Previously treated mRCC Patients Confirmed clear-cell advanced/metastatic RCC Measurable disease (RECIST) Karnofsky PS ≥70% 1–2 previous regimens of antiangiogenic therapy Progressed during or ≤6 months of last regimen Stratification factors Region MSKCC risk group Number of prior anti-angiogenic therapies Nivolumab 3 mg/kg intravenously every two weeks Randomize 1:1 Everolimus 10 mg orally once daily Primary endpoint OS Patients were treated until progression or intolerable toxicity occurred Treatment beyond progression was permitted if drug was tolerated and clinical benefit was noted Primary endpoint OS Secondary endpoints PFS, ORR and safety Treatment beyond progression was permitted if drug was tolerated and clinical benefit was noted Motzer R et al, N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13

Progression-free survival and antitumor activity 1.0   Nivolumab N = 410 Everolimus N = 411 Objective response rate, % 25 5 Odds ratio (95% CI) P value 5.98 (3.68–9.72) <0.0001 Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluated 1 24 34 35 6 55 28 12 Median time to response, months (range) 3.5 (1.4–24.8) 3.7 (1.5–11.2) Median duration of response, months (range) 12.0 (0–27.6+) 12.0 (0–22.2+) Median PFS, months (95% CI) No. of Events Nivolumab 4.6 (3.7–5.4) 318 Everolimus 4.4 (3.7–5.5) 322 0.8 0.6 HR (95% CI), 0.88 (0.75–1.03) p=0.1135 Progression-free survival (probability) 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months No. of patients at risk Nivolumab 410 230 145 116 81 66 48 29 11 4 Everolimus 411 227 129 97 61 47 25 16 3 Median PFS was 15.6 months (nivolumab, 95% CI, 11.8–19.6) vs 11.7 months (everolimus, 95% CI, 10.9–14.7; HR, 0.64; 95% CI, 0.47–0.88) by a sensitivity analysis in patients who had not progressed or died at 6 months 1. Motzer R et al, N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13 2. Motzer R et al, N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13(Supplementary appendix)

Overall survival 27% reduction in the risk of death 1.0 Median OS, months (95% CI) Nivolumab (N = 410) 25.0 (21.8–NE) Everolimus (N = 411) 19.6 (17.6–23.1) HR (98.5% CI), 0.73 (0.57–0.93) P = 0.0018 0.9 0.8 0.7 0.6 Overall Survival (Probability) 0.5 0.4 0.3 27% reduction in the risk of death 0.2 0.1 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months No. of patients at risk Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 Everolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 Minimum follow-up was 14 months CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NE, not estimable. Motzer R et al, N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13

Median OS: NIVOLUMAB significantly better than EVEROLIMUS Median OS, months (95% CI) Nivolumab 26.0 (22.2–29.6) Everolimus 19.7 (17.6–22.3) HR (95% CI) 0.73 (0.61–0.88) P = 0.0006 Overall Survival (Probability) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 6 12 18 Months 24 30 36 42 76% 67% 52% Nivolumab 42% Everolimus 3 9 15 21 27 33 39 No. at risk Nivolumab Everolimus 410 359 305 251 204 129 38 411 325 268 214 162 103 32 390 337 276 225 171 80 5 367 289 247 183 130 61 Adapted from poster presented by Plimack ER et al at the 15th International Kidney Cancer Symposium; November 4–5, 2016; Miami, FL, USA.

Investigator-assessed antitumor activity Item Nivolumab Everolimus Objective response rate, % 26 5 Odds ratio (95% CI) P value 6.13 (3.77–9.95) <0.0001 Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluated 1 25 34 35 6 <1 56 27 11 Median duration of response, months (range) 12.0 (0.0–36.8+) (0.0+–33.0+) Ongoing response, n/N (%) 30/105 (29) 3/22 (14) + indicates censored observation Investigator-assessed ORR and duration of response for nivolumab and everolimus were consistent with the primary analysis (Table 1) ORR for the primary analysis was 25% with nivolumab and 5% with everolimus and duration of response was 12.0 months for each arm, as previously reported1 Ongoing response was noted in 29% of responders to nivolumab and 14% of responders to everolimus (Table 1) Ongoing response reported in the primary analysis was 48% and 45%, respectively1 Adapted from poster presented by Plimack ER et al at the 15th International Kidney Cancer Symposium; November 4–5, 2016; Miami, FL, USA.

Kabozantinib cílí na více signálních drah1,2 kabozantinib, nízkomolekulární inhibitor pro orální podání receptorů tyrosinkinázy, včetně: MET AXL VEGFR-1, 2, 3 kabozantinib má širší zásah než jen VEGF cesty, a poskytuje tak cílenější přístup k léčbě RCC To může napomoci překonat rezistenci k inhibitorům VEGFR Cabozantinib cílí na vícečetné cesty než pouze VEGF Cabozantinib je nízkomolekulární perorální inhibitor receptorů včetně MET, AXL, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. Tyto receptory jsou zapojeny jak v normální buněčné funkci, tak i patologických procesech. Cabozantinib širším zásahem, než jen VEGF cesty, poskytuje cílenější přístup k léčbě RCC Literatura 1. Yakes MF, et al. Mol Cancer Ther 2011;10:2298–2308 Yakes MF, et al. Mol Ther 2011;10:2298–2308 You WK, et al. Res 2011;71:4758–68

Kabozantinib - studie fáze 3 (METEOR): Design fáze 3, randomizovaná multicentrická, otevřená studie hodnotící účinnost a bezpečnost kabozantinibu vs everolimu u pacientů s RCC, kteří progredovali na předchozí VEGFR terapii pacienti ≥18 let věku pokročilý/metastatický světlobuněčný RCC měřitelný rozsah onemocnění Dostali ≥1 předchozí VEGFR léčbu a progredovali ≤6 měsíců po poslední dávce Karnofsky PS ≥70 Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů Stratifikační faktory Počet předcházejících léčebných kúr VEGFR MSKCC kritéria Kabozantinib 60 mg 1 denně per os Cíle Primární PFS* (nezávislé zhodnocení) Sekundární OS ORR bezpečnost Randomizace 1:1 Cross over nebyl povolen Hodnocení nádoru každých 8 týdnů (RECIST v1.1) Léčba až do vymizení klinického přínosu nebo netolerovatelné toxicity Byla provedena studie METEOR s cílem porovnat účinnost z cabozantinibem a everolimu, inhibitoru mTOR, u pacientů s RCC, kteří zprogredovali po VEGFR terapii • Další zařazení kritéria • Pacienti se známými mozkovými metastázami, které byly dostatečně ošetřené a stabilní • Nebyl stanoven limit na počet předchozích protinádorových léčebných kúr, která mohou zahrnovat cytokiny, chemoterapii a monoklonální protilátky, které se zaměřují na VEGF, receptorů naprogramované smrti 1 (PD-1) nebo jeho ligand PD-L1 • Hlavní vylučovací kritéria • Předchozí léčby inhibitorem mTOR ani cabozantinibem • Historie nekontrolovaného klinicky významného onemocnění • Způsobilí první pacienti byli nejprve rozděleni dle počtu předchozích terapií VEGFR (1 nebo ≥2) a prognostických rizikových kategorií (příznivé, středně nebo chudé) podle kritérií MSKCC pak byli náhodně rozděleni v poměru 1:1 cabozantinibu (60 mg ústní OD) nebo everolimu (ústní OD 10 mg). Crossover mezi léčebnými skupinami nebyl povolen • Pro zvládání nežádoucích událostí byly snižovány dávky cabozantinibu (40 mg, pak 20 mg) a everolimu (5 mg, pak 2,5 mg) a nakonec v rámci studie přerušena léčba. Tato pokračovala, dokud byl zkoušejícím pozorován klinický přínos nebo až do vzniku nepřijatelné toxických účinků. • Primární koncový bod byl PFS (podle nezávislé hodnotící komise), sekundárními cílovými parametry účinnosti byly OS a ORR. • PFS byl definován jako interval mezi daty randomizace a první dokumentované progrese nemoci nebo úmrtí z jakékoli příčiny • Hodnocení • Odpověď nádoru a progrese byly hodnoceny podle kritérií hodnocení odpovědi v pevných nádorů (RECIST), verze 1.1 u všech pacientů ve skríninku, každých 8 týdnů po randomizaci během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. • Bylo provedeno rutinní bezpečnostní hodnocení a posouzení závažnosti nežádoucích účinků ze strany zkoušejícího pomocí Národní Cancer Institute obecných terminologických kritérií pro nežádoucí události (NCTCAE), verze 4 Literatura Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23 Everolimus 10 mg 1 denně per os OD, daily; MSKCC, Memorial Sloan Kettering nádor Center; PS, performance status. *PFS definován jako interval mezi daty randomizace a první dokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny 1. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23

Studie METEOR: primární cíl PFS (nezávislé hodnocení – PFS populace) Počet pacientů medián přežívání bez progrese (95% CI) Počet příhod Kabozantinib 187 7.4 (5.6-9.1) 121 Everolimus 188 3.8 (3.7-5.4) 126 100 80 PFS (%) 60 HR = 0.58 (95% CI 0.45–0.75, P<0.001) 40 20 Kabozantinib Everolimus PFS byl posuzován na základě komise pro nezávislé radiologické posouzení u prvních randomizovaných 375 pacientů • Cabozantinib výrazně zlepšil PFS ve srovnání s everolimu u pacientů s RCC po léčbě VEGFR • Předpokládaný medián PFS nezávisle hodnocený kontrolou bylo významně delší ve skupině cabozantinibu vs everolimu (7,4 vs 3.8 měsíců; HR 0,58; [95 % CI 0,45 – 0,75; P< 0,001]) • Poznámka: PFS byla definována jako interval mezi daty randomizace a první dokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Literatura Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23 3 6 9 12 15 18 měsíce Počet pts v rizilku Kabozantinib Everolimus 187 152 92 68 20 6 2 188 99 46 29 10 2 Data ke dni: 22 května 2015 1. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814–23 21

Studie METEOR: odpověď nádoru (populace ITT ) Kabozantinib (n=330) Everolimus (n=328) IRC Investigator ORR, % (95% CI) 17 (13–22)* 24 (19–29) 3 (2–6) 4 (2–7) Úplná odpověď, % Částečná odpověď, % 17 24 3 4 Stabilní onemocnění, % 65 63 62 Progrese onemocnění, % 12 9 27 Nehodnotitelné nebo chybějící, % 5 8 7 medián času do první odpovědi, Měs. (95% CI) 1.91 (1.6, 11.0) 1.91 (1.3, 9.8) 2.14 (1.9, 9.2) 3.50 (1.8, 5.6) medián trvání odpovědi dle IRC, měs. (95% CI) NE (7.2–NE) 7.4 (1.9–NE) ORR byla významně zlepšena při léčbě cabozantinibem vs everolimem a ovládnutí choroby byla pozorována u většiny pacientů s pokročilým RCC, kteří dostávali cabozantinib jako terapie druhé řady Počet pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi dle nezávislého posouzení u všech 658 randomizovaných pacientů byl 57 (17% [95% CI 13 až 22]; 57 částečné odpovědi) ze 330 ve skupině cabozantinibu a 11 (3% [2- 6], 11 částečných odpovědí) 328 ve skupině everolimu (p <0 · 0001) 1 Podle nezávislého posouzení, progresivní onemocnění bylo nejlepší odpovědí u 12% pacientů ve skupině cabozantinibu a 27% pacientů ve skupině everolimu1 Střední doba k první reakci byla 1,91 měsíců ve skupině cabozantinibu a 2,14 měsíců ve skupině everolimu na základěn nezávislého přehledu2 Výsledky pro nádorovou odpověď na základě posouzení zkoušejícím byly podobné těm, které stanovila nezávislá posuzovací komise. ORR přínosem cabozantinib byl shodný u celého předem specifikované hodnocené podskupiny1 Literatura Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:917–27 IPSEN date on file IRC, nezávislé radiologické posouzení; NE, nelze odhadnout *p<0.001 porovnáno s everolimem Data ke dni: 22 května 2015 1. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27; 2. IPSEN data on file

Median Overall Survival 100 No. of Patients Median Overall Survival mo (95% CI) No. of Deaths Cabozantinib 330 21.4 (18.7-NE) 140 Everolimus 328 16.5 (14.7-18.8) 180 Overall Survival (%) 80 60 HR = 0.66 (95% CI 0.53–0.83, P=0.00026) 40 20 Cabozantinib Everolimus 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months No. at Risk Cabozantinib Everolimus 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 NE, not estimable: Data cut-off 31 December 2015 Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27

Overall Survival and PFS in Subgroups Progression-Free Survival Hazard Ratio Overall 658 0.66 0.51 MSKCC risk group   Favorable 300 Intermediate 274 0.67 0.47 Poor 84 0.65 0.70 Prior VEGFR TKI 1 464 0.52 ≥2 194 0.73 Duration of 1st VEGFR TKI ≤ 6 months 190 0.69 0.62 > 6 months 466 0.48 Bone metastases No 516 0.71 0.57 Yes 142 0.54 0.33 Visceral+bone metastases 546 0.56 112 0.45 0.26 Tumor MET status High 101 0.55 0.41 Low 312 0.72 0.58 Unknown 245 0.50 No. of pts Favors cabozantinib Favors everolimus Favors cabozantinib Favors everolimus Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27 Choueiri TK, et al. ASCO 2016. Abstract 4506. Oral presentation

Superior efficacy with lenvatinib + everolimus combination in phase 2 – investigator assessment (n=153) Len/Eve (n=51) Len (n=52) Eve (n=50) PFS, months   Median 14.6 7.4 5.5 95% CI 5.9-20.1 5.6-10.2 3.5-7.1 Benefit vs. everolimus P < 0.001 P = 0.048 NA ORR, % 43 27 6 29-58 16-41 1-17 P<0.001 P=0.007 Median OS, months (95% CI) Lenvatinib/everolimus 25.5 (16.4-NE) Lenvatinib 19.1 (13.6-26.2) Everolimus 15.4 (11.8-19.6) 1.0 0.8 0.6 Overall Survival 0.4 Lenvatinib/everolimus vs everolimus HR = 0.51 (95% CI, 0.30-0.88); P = 0.024 Lenvatinib vs everolimus HR = 0.68 (95% CI, 0.41-1.14); P = 0.12 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time, months No. of patients at risk Lenvatinib/everolimus Lenvatinib Everolimus 51 48 46 44 38 35 29 21 14 6 52 50 45 42 37 31 26 16 7 4 50 46 42 38 30 27 20 14 8 2 NA, not applicable; NE, not estimable; ORR, objective response rate. Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2015;16(15):1473-82

Dva druhy klinických studií Klinické studie, řešící medicínský problém Klinické studie, umožňující přístup léku na trh ?

VILP jsou především onkologické léky: Zdroj: SÚKL