Pohlavní hormony

http://www.biochem.northwestern.edu/mayo/Research1.html Pohlavní dospívaní se u ženy projeví rozvojem sekundárních znaků a nástupem menstruačního cyklu. Všechny změny, které dotvářejí jeho obraz jsou podmíněny kolísající sekrecí estrogenů a gestagenů z ovárií. Endokrinní funkce ovárií je řízená pravidelným cyklickým vyplavováním hypofyzárních hormonů - FSH (folikulostimulační hormon) a LH (luteinizační hormon). Makroskopicky je za začátek cyklu považována menstruace (krvácení) podmíněné odlupováním horních vrstev děložní sliznice. 6 den stoupá sekrece FSH. Pod jeho vlivem dochází nastartování vyzrávání folikulu v ováriích. Thékální buňky folikulů produkují estrogeny. Uprostřed cyklu stoupají rovněž hladiny LH. Folikl praskne a uvolní vajíčko do dutiny břišní do blízkosti vejcovodu. Dutina folikulu se vyplní krví a tekutinou (corpos haemorhagicum) později dutina zaroste proliferujícími buňkami theky (corpus luteum). Současně stoupá produkce progesteronu. Endometrium v první fázi pod vlivem estrogenů značně proliferuje, po ovulaci s nárůstem progesteronu se zmnožují žlázky a sliznice je připravena pro nidaci vajíčka (fáze sekreční). Pokud nedochází k oplodnění dochází k odloučení horní vrstvy endometria - menstruační krvácení.

A subset of cytochrome P450 enzymes play important roles in the synthesis of steroid hormones (steroidogenesis) by the adrenals, gonads, and peripheral tissue: CYP11A1 (also known as P450scc or P450c11a1) in adrenal mitochondria effects “the activity formerly known as 20,22-desmolase” (steroid 20α-hydroxylase, steroid 22-hydroxylase, cholesterol side chain scission). CYP11B1 (encoding the protein P450c11β) found in the inner mitochondrial membrane of adrenal cortex has steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18-methyloxidase activities. CYP11B2 (encoding the protein P450c11AS), found only in the mitochondria of the adrenal zona glomerulosa, has steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18-methyloxidase activities. CYP17A1, in endoplasmic reticulum of adrenal cortex has steroid 17α-hydroxylase and 17,20-lyase activities. CYP21A1 (P450c21) in adrenal cortex conducts 21-hydroxylase activity. CYP19A (P450arom, aromatase) in endoplasmic reticulum of gonads, brain, adipose tissue, and elsewhere catalyzes aromatization of androgens to estrogens.

Estrogeny hlavním je estradiol steroidní hormony – hydrofóbní fyziologicky aktivní jsou rovněž estron a estriol. polosyntetické – estradiol dipropionát/benzoát/valerát syntetické – ethinylestradiol, mestranol steroidní hormony – hydrofóbní v krvi téměř 100% transportovány navázány na tzv. SHBG – sexuální hormony vážící protein. pro vysoký efekt prvního průchodu (p.o. estradiol sice aktivní) je však lepší použít semi/syntetických derivátů aktivní mtb I i II fáze - sulfatace nukleární receptory Fytoestrogeny hepatotoxicita výtažku Cimifuga racemosa - Ploštičník hroznovitý

Estrogeny - účinky esenciální pro normální dospívání a sexuální vývoj/zralost růst reprodukčních orgánů a vývoj sekundárních pohlavních znaků. menstruační cyklus metabolický efekt v plazmě snižují množství cholesterolu - stoupají TAG a klesají LDL částice (nižší výskyt kardiovaskularních onemocnění u žen v reprodukčním věku), snižují aktivitu osteoklastů (zabraňují osteoporóze), zvyšují koagulaci (zvýšenou syntézou fibrinogenu v játrech + II, VII, IX, X + snížení antitrombinu III) Negativní zpětnou vazbou inhibují vyplavování FSH

Estrogeny - použití substituční terapie hormonální antikoncepce léčba hypogonadismu u dívek, prevence postmenopauzálních změn u žen příznivý vliv na atrofii rodidel (pochvy, dělohy) a osteoporózu, méně efektivní v terapii návalů (záchvaty zarudnutí v obličeji a horní části trupu, spojené s psychickou labilitou). hypertenze se musí ovlivnit pouze symptomatickou léčbou. hormonální antikoncepce v kombinacích s gestageny k prevenci početí; vysoké dávky se jednorázově používají jako tzv. morning after antikoncepce. karcinom prostaty paliativní léčba NÚ - feminizace

Estrogeny - NÚ hlavně stimulační efekt na vaginu, dělohu a prsní žlázy. Střední dávky vedou k napětí prsů, hyperplazii endometria a následnému nadměrnému krvácení Ca endometria – zvyšují incidenci aktivují růst hormonálně dependentních nádorů (např. prsu) Mohou mít teratogenní vliv Dlohodobé užívání estrogenů je rovněž spojeno s cholelithiázou a trombogenezí

Gestageny Hlavním progestinem u člověka je progesteron. syntetizován v ovariu, testes a nadledvince. V játrech je rychle metabolizován - má velmi nízkou biologickou dostupnost a krátký biologický poločas – nutné syntetické látky Syntetické deriváty 3 skupiny odvozené od progesteronu – medroxyprogesteron, megestrol substituční terapie, antiandrogenní – onkologie, kontraceptiva odvozené od 19-nortestosteronu - gonany – norethisteron, levonorgestrel, desogestrel, (nandrolon) kontraceptiva, určitý stupeň androgenní aktivity, trombogeneze atypické – cyproteron, danazol antiandrogenní užívány k substituční terapii, nebo součást orálních a implantovatelných kontraceptiv. Účinek rozvoj sekrečních tkání v prsních žlázách maturace endometria v druhé polovině menstruačního cyklu. V porovnání s estrogeny mají minimální účinek na skladbu plazmatických proteinů. zvýšení bazální sekrece inzulínu , stimulují ukládání tuků, retence Na a vody stimulací sekrece aldosteronu.

Klinické použití hlavní indikací je aplikace v rámci kontracepce. poruchy menstruačního cyklu, asistovaná reprodukce. Nemají účinek na vyvolání potratu. Toxicita progestinů je nízká, ačkoli mohou podmínit vzestup krevního tlaku a pokles HDL (antagonizují vliv estrogenů) retence vody a edémy potlačují libido (stimulují estrogeny) napětí prsů pro proliferaci alveolů mléčné žlázy

Kontraceptiva při současném podání s estrogeny antagonizují stimulační účinek estrogenů na proliferaci endometria – atrofované endometrium brání nidaci stimulací žláz děložního hrdla – vzký hlen neprostupný pro spermie zpětnou vazbou blokují sekreci GnRH, FSH a LH – inhibice ovulace inhibice motility vejcovodů/řasinkového epitelu

Kontracepce Podle obsahu estrogenů a progesteronu a jejich vzájemného poměru formy obsahují pouze progesteron dlouhodobě (nebo jednorázově – levonorgestrel 750 ug – postinor - zvracení) vhodná ve vyšším věku, laktace Kombinace hormonů Monofázické preparáty - po celou dobu cyklu se podávají preparáty s konstantním poměrem estrogenů a progesteronů. Bifazické a trifazické – během cyklu se aplikují formy s postupně vyšším obsahem progesteronu. 21/24 dnů podání – 7/4 dny pauza Per os, transdermálně, parenterálně s depotním účinkem Existují parenterální formy (např. etonogestrel implantovatelné tablety), které udrží neplodnost po dobu 5 let. Medroxyprogesteron - depotní injekce - po aplikaci brání koncepci po dobu asi 3 měsíců.

Kontraceptiva - NÚ Tromboembolické příhody Karcinogenní účinek zejména při dlouhodobém užívání Tromboembolické příhody AIM, CMP, plicní embolizace - hlavní nebezpečí užívaní kontraceptiv zejména u starších žen kuřaček, diabetiček, hypertoniček a s familiarní zátěží tromboembolických poruch. redukce dávek estrogenů riziko nižší v porovnání s incidencí v těhotenství. Karcinogenní účinek redukují incidenci karcinomu endometria a ovárií. výsledky u karcinomu prsu jsou protichůdné. karcinom děložního hrdla se mírně zvyšuje. riziko bylo vysoké u starších preparátů s vyšším obsahem estrogenů. Jaterní toxicita – colestáza, cholelithiáza, adenomy Jiná rizika nauzea, napětí prsů, bolesti hlavy, pigmentace kůže, akné, hirsuntismus. Nežádoucí účinky jsou podstatně nižší při použití moderních preparátů s nízkým obsahem estrogenů (méně než 50mikrog/den). účinnost přes 99 % - selhání vyplývá z poruchy compliance u žen nad 25 dochází po přerušení užívání k obnovení fertility cca do 2 let výhody – prevence dysmenorey s nadměrnými ztrátami krve antiandrogenní progestiny např cyproteron zlepšuje akné

Antagonisté estrogenů Tamoxifen nesteroidní parciální agonista estrogenů (tj. v jeho přítomnosti je účinek estrogenů nižší) indikací je hormonální terapie hormon senzitivních nádorů prsu. v této tkání antagonistická funkce tamoxifenu dominuje zabraňuje navázání a účinkům estrogenů na tumor nutná ovarektomie Toxicita léčiva je nízká, na kosti působí spíše jako agonista estrogenních receptorů (nevede k ostoporóze). Klomifen nesteroidní parciální agonista estrogenů užíván v terapii anovulačních cyklů u žen, které si přejí otěhotnět. blokuje estrogenní receptory v hypofýze - následně omezením zpětnovazebného regulačního vlivu estrogenů zvyšuje vyplavování FSH a LH. Gonadotropiny následně stimulují ovulaci.

Antagonisté gestagenů Mifepristone (RU 486) orálně podávaný steroidní antagonista progesteronu a glukokortikoidů. váže se na cytoplazmatický receptor pro tyto hormony a zablokuje expresi patřičných genů široké nežádoucí účinky vyplývající z nedostatku výše uvedených hormonů. Hlavní indikací je vyvolání potratu. Po jeho perorálním podání následovaném topickou aplikací analogů prostaglandinů E a F dochází k potratu a to bez vysoké toxicity. Danazol je slabý parciální agonista, který se váže na receptory pro progestiny, androgeny a glukokortikoidy inhibuje několik enzymů P450 zapojených do syntézy pohlavních hormonů. užíván v léčbě endometriózy a fibrocystického onemocnění prsu.

Další Anastrozol Relaxin Inhibitory periferní aromatázy Aromatáza je hlavním zdrojem estrogenů na periferii. vhodná v terapii některých nádorů prsu. Relaxin peptidový hormon- způsobuje relaxaci pánevních ligament a změkčení čípku dělohy během porodu. Prozatím ve výzkumu.

Androgeny základním hormonem je testosteron a jeho deriváty. Syntetizován v testes, nadledvince a v malém množství rovněž v ováriích. nutná bioaktivace 5-alfa reduktázou na dihydrotestoron (např. prostata). PK v plazmě je transportován převážně navázán na SHBG. po perorálním podání je neefektivní pro vysoký účinek prvního průchodu v játrech. Ve snaze dosáhnout maximálního anabolického účinku bez nežádoucích androgenických účinků bylo syntetizováno několik analogů oxandrolon, stanozolol. Nandrolon (19-nortestosteron) – viz progestiny

Testosteron - účinek je nezbytný pro normální vývoj a udržování mužského habitu rozvoj mužských sekundárních pohlavních znaků U žen vede k maskulinizaci. anabolické působení zvyšuje se objem svalové hmoty a zvyšuje se syntéza červených krvinek. To se projeví pozitivní bilancí dusíkatých látek. Pro potenciaci anabolického účinku byla vyprodukována řada syntetických anabolik všechna si však uchovávají výrazný androgenní vliv vždy je nutno počítat s rizikem u sportovců zlepšujících si svojí kondici tímto způsobem.

Androgeny - klinické použití substituční terapie u hypogonadismu antianemické působení dnes obsolentní indikaci jelikož existují rekombinantní preparáty stimulující kmenové buňky kostní dřeň Anabolika - sportovci Toxicita maskulinizující efekt, cholestatická žloutenka, zvýšení aktivity jaterních enzymů, jaterní karcinom. změny chování ve smyslu agresivity a hostilního chování. Rozvoj závislosti nebo abstinenční syndrom nebyly pozorovány.

Antiandrogeny léčiva užívaná především v terapii benigních nebo maligních onemocnění prostaty. Podle mechanizmu účinku se dělí do několika skupin: GRH analogy (analogy gonadoliberinů). leuprolid Snižují vyplavování především LH - tím redukují tvorbu testosteronu existují i ve formě dlouhodobě účinkujících depotních preparátu. Inhibitory syntézy steroidů Ketokonazol nespecificky inhibuje syntézu steroidních hormonů v nadledvince. Užíván v terapii metastáz tumorů dependentních na steroidech. Podobný účinek má spironolakton. Jelikož testosteron představuje poslední krok v syntéze pohlavních hormonů z progesteronu je jeho tvorba nejcitlivější na působení inhibitorů enzymy zapojených do těchto procesů.

Antiandrogeny Inhibitory 5alfa-reduktázy Inhibitory receptorů Finasterid Na některé tkáně (např. prostatu) působí testosteron prostřednictvím svého aktivního metabolitu dihydrotestosteronu, který vzniká z mateřské látky účinkem enzymu 5alfa-reduktázy. užívá v terapii benigní hyperplazie prostaty Inhibitory receptorů Cyproteron kompetitivní inhibitor androgenních receptorů současně stimuluje progestinové receptory v CNS a tím blokuje vyplavování LH. Flutamid a bikalutamid androgenní antagonisté používaní v terapii karcinomu prostaty. Spironolakton inhibuje receptory pro dihydrotestosteron - užíván u žen k léčbě hirsuntismu.