NEZÁVISLÉ RADIOLOOGICKÉ HODNOCENÍ STUDIE FÁZE III GOG218 S BEVACIZUMABEM (BEV) V PRIMÁRNÍ LÉČBĚ POKROČILÉHO EPITELOVÉHO NÁDORU VAJEČNÍKŮ, PRIMÁRNÍHO NÁDORU PERITONEA NEBO VEJCOVODŮ. R.A. Burger, 1 M.F. Brady, 2 J. Rhee, 3 M.A. Sovak, 3 H. Nguyen, 3 M.A. Bookman 4 1 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; 2 Gynecologic Oncology Group Statistical and Data Center, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; 3 Genentech, Inc., South San Francisco, CA; 4 University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ

Úvod GOG218 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III u nemocných s epitelovým nádorem vaječníků, primárním nádorem peritonea nebo vejcovodů stádia III (s ≥ makroskopickou reziduální nemocí) a stádia (Obrázek 1). Studii provedla Gynecologic Oncology Group (GOG), studie měla 3 ramena: – Rameno I: karboplatina + paklitaxel + placebo + pokračující placebo (CP) – Rameno II: karboplatina + paklitaxel + bevacizumab + pokračující placebo (CP + BEV) – Rameno III: karboplatina + paklitaxel + bevacizumab + pokračující bevacizumab (CP + BEV → BEV)

Úvod (pokračování) Výsledky studie GOG218 byly prezentovány na ASCO 2010, dle hodnocení řešiteli bylo prokázáno zlepšené přežití bez progrese (PFS) v rameni CP + BEV → BEV při srovnání se samotnou chemoterapií CP 1 Poměr rizik pro PFS v necenzurované analýze byl (p <0.0001), v cenzurované analýze (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě nespecifikované protokolem) (p <0.0001) Bevacizumab je prvním molekulárně cíleným lékem a prvním antiangiogenním lékem, který prokázal účinnost u této populace e nemocných. K potvrzení věrohodnosti hodnocení progrese karcinomu vaječníků dle Kriterií pro hodnocení odpovědi solidních nádorů (RECIST) bylo provedeno nezávislé zaslepené zhodnocení radiologických nálezů a klinických dat 1. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2010;28(18S): abstract LBA1.

Obrázek 1. Schéma studie GOG218

Metody Hodnocení nezávislou komisí bylo zavedeno v průběhu studie ná základě pochybností amerického Úřadu pro potraviny a léky (FDA) o věrohodnosti radiologického hodnocení u karcinomu vaječníků. Nezávislé hodnocení provedl Perceptive Informatics Inc. na základě předem připraveného plánu, který byl revidován a odsouhlasen společností Genentech Inc. a skupinou GOG Zobrazovaní vyšetření byla prováděna c pravidelných intervalech definovaných v protokolu studie (Figure 2). Všechny relevantní radiologické snímky a klinický data až do okamžiku progrese stanovené řešitelem byly poskytnuty přímo k nezávislému hodnocení. Hodnocení bylo zaslepené v souladu s plánem nezávislého hodnocení dle RECIST 1.0 (Figure 3). Přežití bez progrese (PFS) bylo hodnoceno u všech randomizovaných subjektů (analýza „intent-to-treat“)

Metody (pokračování) Při této analýze byla u nemocných, které zahájily léčbu nespecifikovanou protokolem před průkazem progrese, provedena cenzura ke dni posledního hodnocení nádoru pře zahájením této léčby Výsledky CA-125 nebyly k nezávislému hodnocení poskytnuty Primárním hodnocením Přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení byl stratifikovaný log-rank test porovnávající každé z experimentálních ramen pro rameni kontrolnímu. Stratifikačními faktory byly stádium nemoci (stádium III makroskopicky optimální, stádium III suboptimální, stádium IV) and GOG performance status (0, 1, or 2). Ke stanovení středních do v jednotlivých ramenech byla užita Kaplan-Meierova metodika. Ke stanovení stratifikovaných poměrů rizik byl použit stratifikovaný Cox regresní model. Příhody před cyklem 7 ve dvou experimentálních ramenech byly hodnoceny společně

Obrázek 2. Plán hodnocení nádoru ve studii GOG 0218 a Konveční nebo spirální CT or MRI. Rentgen hrudníku byl povolen, podud byl před randomizací provedeno též CT břicha/pánve Prvé 2 roky každé 3 měsíce další 3 roky každých 6 měsíců, dále ročně CP + placebo/bevacizumabplacebo/bevacizumabSledování (6 cyklů)(16 cyklů)po léčbě

Obrázek 3. Proces nezávislého hodnocení Radiologické review Snímky z centra Shoda ? Hodnotitel 1 Hodnotitel 2 Ano Ne Rozhodce Přijmout 1 nebo 2 Onkologické review Identifikace pacientky Datum první dávky /randomizace Všechny cílové/necílové léze hodnocené klinickým týmem Všechny nové léze nalezené klinickým týmem Léčebné/chirurgické procedury související s nádorem Hlášení o symptomatickém zhoršení vedoucím k ukončení léčby Konečné rozhodnutí Nejlepší odpověď Datum progrese Odpověď v každém okamžiku (snímku)

Výsledky Nezávislá analýza byla provedena u 91 % nemocných – Do nezávislého hodnocení byly zařazeny pacientky, které byly ve studii alespoň 9 týdnů a u kterých byly zaslány vstupní snímky a alespoň jedna sada snímků provedených dle protokolu U 97,2 % nemocných zařazených do nezávislého hodnocení byly přeloženy všechny protokolem požadované snímky

Tabulka 1. Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli a dle nezávislého hodnocení a S cenzurou při léčbě nespecifikované protokolem b S cenzurou při léčbě nespecifikované protokolem nebo při progresi dle CA-125; c Příhody před cyklem 7 v ramenech CP + BEV and CP + BEV → BEV (ramena II a III) byly hodnoceny společně d Pravděpodobnost dle Kaplan-Meiera; e Ve vztahu k rameni I (CP); f Dle celkového 1-stran n ého α, konečná hranice p pro statistickou významnost každého srovnání byla ≤,0116. PFS dle nezávislého hodnocení a PFS dle řešitelů b Rameno I CP (n=625) Rameno II CP + BEV (n = 625) c Rameno III CP + BEV  BEV (n=623) c Rameno I CP (n=625) Rameno II CP + BEV (n = 625) c Rameno III CP + BEV  BEV (n=623) c Pacientky s příhodou Medián, měsíce d 13,113,219,11212,718,2 Poměr rizik, stratifikovaný e 0,9410,630 0,8420,644 95% CI 0,779, 1,138 0,513, 0,773 0,714, 0,993 0,541, 0,766 1-strann log-rank p f 0,2663<0,0001 0,0204<0,0001

Obrázek 4. Přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení b a Příhody před cyklem 7 v ramenech CP + BEV a CP + BEV → BEV (ramena II a III) byly hodnoceny společně b S cenzurou při zahájení léčby nespecifikované protokolem

Obrázek 5. Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli b a Příhody před cyklem 7 v ramenech CP + BEV a CP + BEV → BEV (ramena II a III) byly hodnoceny společně b S cenzurou při zahájení léčby nespecifikované protokolem

CP (n=625) CP + BEV  BEV (n=623) a Vstupní charakteristikyn Počet příhod Medián, měsíce Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik95% CI Všechny nemocné ,117719,10,640,53−0,79 Věk, roky < NE1115,61,160,42−3,22 40− ,411419,10,640,50−0,83 > ,35220,60,600,42−0,86 GOG performance status ,87419,90,780,57−1,07 1 or ,710318,00,540,42−0,71 Stádium nemoci III optimální cytoredukce ,741NE0,600,40−0,90 III suboptimální cytoredukce ,97919,10,710,52−0,96 IV ,75719,10,570,39−0,82 Primární lokalizace vaječníky ,114919,10,650,52−0,81 mimo vaječníky ,42817,50,620,38−1,03 Tabulka 2. Nezávislé hodnocení PFS v podskupinách dle vstupních rizikových faktorů a Příhody před cyklem 7 v ramenech CP + BEV a CP + BEV → BEV (ramena II a III) byly hodnoceny společně S cenzurou při zahájení léčby nespecifikované protokolem, medián PFS stanoven dle metody Kaplan-Meiera Poměr rizik ve vztahu k rameni I (CP) 95% CI byly stanoveny Cox regresní analýzou. Vertikální přerušovaná čára ukazuje poměr rizik pro všechny nemocné. Průměr kruhu je úměrný druhé odmocnině počtu příhod. 0,51250,2 Poměr rizik CP + BEV  BEV lepší CP lepší

Analýza přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (pokračování) Výsledky nezávislé analýzy přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (tabulka 2) byly konsistentní s výsledky primární nezávislé analýzy PFS (tabulka 1) Výsledky nezávislé analýzy PFS v podskupinách (tabulka 2) byly konsistentní s analýzou dříve provedenou řešiteli 1 1. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2010;28(18S): abstract LBA1.

Shoda Byla pozorována vysoká shoda mezi nezávislým hodnocením a řešitelským hodnocením progrese (77 %) a data progrese (73 %) (tabulky 3 a 4)

Tabulka 3. Shoda hodnocení progrese řešiteli a nezávislým hodnocením Progrese stanovená řešiteli, n (%) Rameno I CP (n=625) Rameno II CP + BEV (n=625) Rameno III CP + BEV  BEV (n=623) Všechny pacientky (n=1873) Nezávisle stanovená progrese, n (%)anoneanoneanoneanone ano169 (27,0) 45 (7,2) 166 (26,6) 38 (6,1) 104 (16,7) 37 (5,9) 439 (23,4) 120 (6,4) ne118 (18,9) 293 (46,9) 95 (15,2) 326 (52,2) 101 (16,2) 381 (61,2) 314 (16,8) 1000 (53,4)

Rameno I CP (n=169) Rameno II CP + BEV (n=166) Rameno III CP + BEV  BEV (n=104) Všechny pacientky (n=439) PDD IRC = PDD INV 115 (68,0 %) 119 (71,7 %) 88 (84,6 %) 322 (73,3 %) Absolitní hodnota rozdílu mezi datem progrese stanoveným nezávisle a řešiteli  12 týdnů141 (83,4 %) 147 (88,6 %) 92 (88,5 %) 380 (86,6 %) >12 týdnů28 (16,6 %) 19 (11,4 %) 12 (11,5 %) 59 (13,4 %) PDD INV, Datum progrese stanovené řešitelem. PDD IRC, Datum progrese stanovené při nezávislém hodnocení. Tabulka 4. Shoda data progrese dle řešitelů a nezávislého hodnocení

Závěry Výsledky analýzy přežití bez progrese (PFS) při nezávislém hodnocení a hodnocení řešiteli byly vysoce konsistentní Nezávislá analýza potvrzuje významné prodloužení PFS nemocných léčených režimem CP + BEV→ BEV ve srovnání se samotnou chemoterapií CP Rozsah nezávislého hodnocení, vysoká četnost hodnocených případů a silná shoda mezi hodnocením řešiteli a nezávislým hodnocením ukazuje, že u primárního karcinomu vaječníků je možno použít objektivního hodnocení RECIST