1 Virostatika vyšších generací v léčbě HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

2 Mechanizmus účinku přímých antivirotik (DAAs) Nucleos(t)ide Sofosbuvir Non-nucleos(t)ide (Deleobuvir) ABT-333 NS5B polymerase inhibitors Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir ABT-450/r Second-generation NS3/4A inhibitors Daclatasvir ABT-267 Ledipasvir NS5A inhibitors NS3/4A protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors NS5A inhibitors (precise mode of action not clear)

3 Dosud neléčené osoby

4 Simeprevir (OLYSIO) základní údaje Simeprevir je proteázový inhibitor NS3/4A další generace, indikovaný v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C, genotyp 1 u dospělých pacientů. Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150mg tobolka jednou denně s jídlem po dobu 12 týdnů.

5 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2 : design RGT = HCV RNA <25 IU/mL: detekovatelná či nedetekovatelná v týdnu 4 a HCV RNA <25 IU/mL: nedetekovatelná v týdnu 12

6 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2 : vstupní data evropských pacientů Parametr, % SMV + PR (n=276) Pbo + PR (n=142) Muži156 (56.5)85 (59.9) Euro-kavkazané263 (96.0)138 (97.2) Věk, roky (rozpětí: 18–73) 43.0 (18–73)43.5 (19–73) BMI ≥30 kg/m (16.5–45.2)25.1 (18.1–35.4) IL28B CC CT TT 75 (27.2) 166 (60.1) 35 (12.7) 42 (29.6) 84 (59.2) 16 (11.3) Medián HCV RNA, log 10 IU/mL 6.4 (4.0–7.4)6.4 (3.9–7.5) Vstupní HCV RNA > 800,000 IU/mL 209 (75.7)100 (70.4) Genotyp 1a 84 (30.4)47 (33.1) Q80K + 14 (5.1)8 (5.6) Q80K - 68 (24.6)36 (25.4) Genotyp 1b 192 (69.6)95 (66.9) F0–F2 F3 F4 217 (81.3) 36 (13.5) 14 (5.2) 110 (77.5) 16 (11.3)

7 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2: SVR12

8 QUEST 1 a 2: Response-guided Treatment (RGT) Ve skupině léčené simeprevirem, 459/521 (88%) pacientů dosáhnuvších kritéria RGT mělo pouze 24 týdenní léčbu. Z těchto pacientů 405/459 (88%) dosáhlo SVR12.

9 QUEST 1 a 2: SVR podle IL28B genotypu a Response rates (95% confidence intervals)

10 QUEST 1 a 2: SVR podle skóre METAVIR a Response rates (95% confidence intervals)

11 QUEST 1 a 2: SVR podle HCV GT genotypu a Q80K polymorfizmu a Response rates (95% confidence intervals)

12 Klinická studie PROMISE PROMISE: randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená studie fáze III, posuzující klinickou účinnost SMV/PegIFN/RBV vs. placebo (PBO)/PegIFN/RBV u pacientů s chronickou hepatitidou C, genotyp 1, kteří relabovali po předchozí standardní (PR) terapii. Primární cíl studie: zjistit podíl pacientů dosáhnuvších SVR12.

13 Klinická studie PROMISE: design –Pacienti (N=393) byli stratifikováni podle HCV 1 subtypu a IL28B genotypu –RGT: HCV RNA <LLQ v týdnu 4 a <LOD v týdnu 12

14 Klinická studie PROMISE : vstupní data Parametr SMV + PR (N=184) PBO + PR (N=90) Total (N=274) Demografická data Muži, % Věk, medián (rozpětí)50 (20–70)51 (21–71)50 (20–71) IL28B genotyp, %CC2223 CT TT12 Charakteristika onemocnění GT 1a* GT 1a Q80K+ 486 GT 1a Q80K GT 1b HCV RNA, (rozptyl), log 10 IU/mL6.3 (4.6–7.7)6.5 (3.1–7.4)6.4 (3.1–7.7) METAVIR skóre, %F0–F F F

15 SMV/PR PBO/PR 206/26049/ /259 4/ /26095/132 P<0.001* Ve skupině SMV/PR, u pacientů s RVR (HCV RNA <25 IU/mL nedetekovatelná v týdnu 4), 86.5% dosáhlo SVR12. Proportion of patients, % RVREoTRSVR12 Klinická studie PROMISE : účinnost

16 PROMISE: SVR12 u SMV/PR: Subanalýza Difference in proportions and 95% CI Favors PBO Favors SMV PlaceboSMVN Male (39.0;59.7) Female (38.6;59.2) 5481 (25.3;52.1) Baseline HCV RNA <800,000 IU/mL 2341 (40.0;59.7) Baseline HCV RNA >800,000 IU/mL (-1.7;41.4) with baseline Q80K vs PBO* 5430 (45.0;73.9) without baseline Q80K vs PBO* 5479 HCV subtype 1b IL28B CC IL28B CT IL28B TT METAVIR F0-F METAVIR F METAVIR F PegIFN-α-2a or -2b/RBV HCV subtype 1a (34.8;63.7) (31.6;58.2) (18.9;43.1) (38.9;59.4) (27.4;52.7) (39.6;60.3) (41.4;61.1) (41.5;61.6) (38.8;59.2)

17 PROMISE: SVR12 podle HCV subtypu Proportion of patients, % SMV/PR PBO/PR P<0.001*

18 PROMISE: SVR12 podle IL28B genotypu Proportion of patients, % P<0.001* SMV/PR PBO/PR P<0.001*

19 PROMISE: SVR12 podle METAVIR skóre Proportion of patients, % Ve skupině SMV, 74.4% pacientů s METAVIR skóre F4 dosáhlo SVR12. SMV/PR PBO/PR P<0.001

20 PROMISE: Incidence NÚ Patients, % SMV 150mg qd + PR (N=260) PBO + PR (N=133) Grade 1 or 2 AE Grade 3 or 4 AE Serious AE AE leading to discontinuation of SMV/PBO* 0.40 Most common AEs (≥25% in SMV arm) Fatigue Headache Influenza-like illness Other AEs of interest Rash (any type) Pruritus Neutropenia Anemia Increased bilirubin Photosensitivity conditions3.50 Většina vyrážky ve sklupině SMV/PR group (99.6%) byla stupně 1 nebo 2

21 Klinická studie COSMOS COSMOS: Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze II, zkoumající simeprevir plus sofosbuvir s/bez ribavirinu v léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C, GT -1 (nu ll respondéři / naivní pacienti). Primární cíl studie: zjistit podíl pacient ů se SVR12.

22 COSMOS: design Kohorta 1: METAVIR F0-F2, předchozí null respondéři na PR terapii Stratifikováni podle IL28B, HCV GT 1 subtypu Kohorta 2: METAVIR F3-F4, předchozí nul l respondéři na PR terapii nebo naivní pacienti Týden SMV + SOF + RBV Follow-up Arm 1 SMV + SOF Follow-up Arm 2 Randomizace 2:1:2:1 Follow-up SMV + SOF Arm 4 Follow-up Arm 3 SMV + SOF + RBV SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD±RBV 1000/1200 mg/day (BID) BID, twice daily; QD, once daily; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response 12 weeks after planned end of treatment

23 COSMOS Kohorta 1: SVR12 (ITT populace) 24 týdnů SMV/SOF + RBVSMV/SOF 100 SVR12 Podíl pacientů (%) 1/24 4/24 12 týdnů Non-VFRelapse 1/ /1519/2413/1426/27 SMV/SOF + RBVSMV/SOF 100 1/14 1/ ITT, intent-to-treat; Non-VF, Non-virologic failure, patients who did not achieve SVR12 for reasons other than virologic failure

24 SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: SVR12 podle HCV GT1 subtypu a NS3 Q80K polymorfizmu 4/47/78/93/37/73/36/612/128/94/4 5/617/1730/3024/27 *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons

25 SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: SVR12 podle METAVIR skóre 8/8 11/12 3/310/1011/1115/16 7/8 6/6 29/3 0 42/4 4 *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons

Non- RVR Podíl pacientů (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: RVR* a SVR RVR SVR12 u pacientů s RVR 100 SVR12 u pacientů bez RVR

27 COSMOS Kohorta 2: SVR12 (ITT populace) SMV/SOF±RBV Podíl pacientů (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem SVR12Non- VF Relaps e 93%100%93% 94% 2/301/142/27 3/87 2/87 28/3016/1613/1425/2782/87 3% 2%

28 GT 1a bez Q80K GT 1a s Q80K COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle HCV GT 1 subtypu a NS3 Q80K polymorfizmu SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem GT 1b 6/611/11 4/47/74/45/513/147/83/37/83/318/1838/4025/

29 COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle METAVIR skóre *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons Non-VF, non-virologic failure; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response 12 weeks after planned treatment end SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem 16/1612/126/69/915/1610/117/76/744/4537/39 F3F3F4

30 COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle odpovědi na léčbu – METAVIR F4 pacienti SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem 9/93/34/45/54/56/64/42/321/2216/17 NRNRNaivní

31 Fáze 3 DCV + ASV; HCV GT1b Dádvkování: DCV = 60 mg QD; ASV = 100 mg BID.Manns M, et al. EASL Abstrakt 166 [late breaker oral presentation]. 12 týdnů follow-up CHC HCV GT1b (n=643) Dosud neléčení DCV + ASV (n=203) Null/částeční respondeři DCV + ASV (n=205) IFN nevhodný/netolerovaný DCV + ASV (n=235) 12 týdnů follow-up Týden

32 Fáze 3 DCV + ASV; HCV GT1b; SVR12 Dádvkování: DCV = 60 mg QD; ASV = 100 mg BID.Manns M, et al. EASL Abstrakt 166 [late breaker oral presentation]. 12 týdnů follow-up CHC HCV GT1b (n=643) Dosud neléčení DCV + ASV (n=203) Null/částeční respondeři DCV + ASV (n=205) IFN nevhodný/netolerovaný DCV + ASV (n=235) 12 týdnů follow-up Týden SVR12 (%)

33 SAPPHIRE-I: GT1 dosud neléčení pacienti ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV ABT-450/r = 150/100 mg QD; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg BID Feld JJ, et al. EASL Abstrakt 60 [ústní prezentace]. HCV GT1, dosud neléčení, Bez cirhózy (n=631) 0 24 ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV 12 Týden Placebo ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV n=473 n=158

34 SAPPHIRE-I: GT1 dosud neléčení pacienti SVR12 podle subtypu HCV GT1 Feld JJ, et al. EASL Abstrakt 60 [ústní prezentace]. SVR12 (%) nNnN Dosud neléčení 95% CI.

35 ION-1: SOF/LDV ± RBV u dosud neléčených pacientů GT1 Včetně 136 (15.7%) pacientů s jaterní cirhózou SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Weeks CHC GT1 pacidenti (n=865) 12 týdnů follow-up týdnů follow-up SOF/LDV (n=217) SOF/LDV (n=214) SOF/LDV + RBV (n=217) SOF/LDV + RBV (n=217)

36 ION-1: SOF/LDV ± RBV dosud neléčené osoby s GT1 SVR12 SVR12 (%) nNnN CelkemGT1aGT1b SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa SVR12 (%)

37 ION-3: Fáze III SOF/LDV ± RBV u dosud neléčených pacientů GT1 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Týden SOF/LDV (n=216) SOF/LDV (n=215) 12 týdnů follow-up SOF/LDV + RBV (n=216) 12 týdnů follow-up CHC GT1 pacienti (n=647)

38 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d RBV = 1000 or 1200 mg/d * 1 pac. dosáhl SVR12, ale nebyl znám jeho subtyp Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa SVR12 (%) nNnN CelkemGT1aGT1b ION-3: Fáze III SOF/LDV ± RBV dosud neléčen é GT1 SVR12

39 PEARL-III: dosud neléčené osoby s GT1b ABT-450/r = 150/100 mg QD fixní kombinace; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg podle tělesné hmotnosti BID. Ferenci P, et al. EASL Abstrakt 1299 Studijní medikace HCV GT1, dosud neléčení, Bez cirhózy (n=631) 0 24 ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV 12 Týden ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + Placebo / RBV n=210 n=209 ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV

40 PEARL-III: % SVR při kombinaci 3D ± RBV dosud neléčené osoby s GT 1b Ferenci P, et al. EASL Abstrakt 1299 SVR12 (% patients) nNnN

41 PEARL-III: % SVR při kombinaci 3D ± RBV dosud neléčené osoby s GT 1b, SVR podle výchozích parametrů Ferenci P, et al. EASL Abstrakt D + RBV IL28B Genotyp Pohlaví Rasa HCV RNA IU/ml Stage jaterní fibrózy CC Ž M Černá Jiná CT TT < ≥ F0-F1 F2 F SVR12 % 3D n

Opakovaně léčené osoby

43 SAPPHIRE-II: 3D + RBV u pacientů léčených v minulosti neúspěšn ě ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV Zeuzem S, et al. EASL Abstract 1 [oral presentation]. HCV GT1, léčení neúspěšně, Bez cirhózy (n=394) 0 24 ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV 12 Týden Placebo ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV n=297 n=97 ABT-450/r = 150/100 mg QD fixní kombinace; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg podle tělesné hmotnosti BID.

44 SAPPHIRE-II: neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR12 podle subtypu HCV GT 1 Zeuzem S, et al. EASL Abstrakt 1 SVR12 (%) nNnN * 1 pacient dosáhl SVR 12, ale nebyl určen subtyp

45 SAPPHIRE-II: neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR 12 podle odpo v ědi na předchozí terapii P/R SVR12 (%) nNnN Zeuzem S, et al. EASL Abstrakt 1Error bars: 95% CI.

46 ION-2: SOF/LDV ± RBV neúspěšně léčení v minulosti, GT1 včetně 88 (20.0%) pacientů s jaterní cirhózou SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Týden CHC GT1 (n=440) 12 týdnů follow- up SOF/LDV (n=109) SOF/LDV (n=109) SOF/LDV + RBV (n=111) SOF/LDV + RBV (n=111) 12 týdnů follow- up

47 ION-2: SOF/LDV ± RBV neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR12 (%) nNnN CelkemGT1aGT1b SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = mg/d. * 1pac dosáhl SVR, ale nebyl určen subtyp. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa

48 % relapsů ve všech ION studiích podle délky léčby Relaps (% pacientů) ION-3 LDV/SOF +/- RBV ION-1/2/3 LDV/SOF +/- RBV ION-1/2 LDV/SOF +/- RBV Doba trvání léčby Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMoa Hoofnagle JH, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: /NEJMe

49 PEARL-II: neúspěšně léčené osoby, HCV GT1b ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) ± RBV na 12 týdnů Ombitasvir, ABT-267; dasabuvir, ABT-333. SVR12 (%) nNnN