Studie Cleopatra: finální analýza celkového přežití (OS): pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T) a docetaxel (D) v 1-linii léčby pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu Sandra M. Swain, 1 Sung-Bae Kim, 2 Javier Cortés, 3 Jungsil Ro, 4 Vladimir Semiglazov, 5 Mario Campone, 6 Eva Ciruelos, 7 Jean-Marc Ferrero, 8 Andreas Schneeweiss, 9 Sarah Heeson, 10 Emma Clark, 10 Graham Ross, 10 Mark C. Benyunes, 11 and José Baselga 12 1 Washington Cancer Institute, MedStar Washington Hospital Center, Washington, DC, USA; 2 Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; 3 Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; 4 Center for Breast Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; 5 NN Petrov Research Institute of Oncology, St Petersburg, Russia; 6 Centre René Gauducheau, Saint-Herblain (Nantes), France; 7 12 de Octubre University Hospital, Medical Oncology Department, Madrid, Spain; 8 Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 9 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Genentech, South San Francisco, CA, USA; 12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, New York, NY, USA ESMO O_PR

CLEOPATRA: schéma studie 2 * 6 cyklů povoleno, dle rozhodnutí zkoušejícího. HER2- receptor 2 humánního epidermálního růstového faktoru; MBC- metastazující karcinom prsu; PD- progrese nemoci. HER2-pozitivní MBC centrálně potvrzený (N = 808) Placebo + trastuzumab 1:1 Docetaxel* ≥ 6 cyklů n = 406 n = 402 Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* ≥ 6 cyklů PD Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. Randomizace stratifikovaná podle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie Studijní léčba ã 3 týdny: –Pertuzumab/placebo:840 mg nasycovací dávka → 420 mg udržovací dávka –Trastuzumab:8 mg/kg nasycovací dávka → 6 mg/kg udržovací dávka –Docetaxel:75 mg/m 2 → 100 mg/m 2 eskalace při dobré toleranci

Vstupní kritéria HER2-pozitivita (centrálně potvrzená) Metastazující, lokálně rekurentní nebo neresekabilní karcinom prsu Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění ≤ 1 hormonální režim pro metastazující karcinom prsu před randomizací Interval bez nemoci ≥ 12 měsíců od předchozí neo/adjuvantní léčby LVEF ≥ 50% při zahájení léčby 3 LVEF: ejekční frakce levé komory. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Statistická rozvaha Primární cíl –Nezávisle hodnocené PFS Při 381 příhodách Sekundární cíle –PFS dle hodnocení zkoušejících –Četnost objektivních odpovědí –Bezpečnost –OS Finální analýza plánovaná při 385 úmrtích, se 2 průběžnými analýzami 4 OS- celkové přežití; PFS- přežití bez progrese. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119; Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471.

PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) 5 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. HR: poměr rizik.

PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti OS 1. průběžná analýza 6 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,64 (p = 0,005)

PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 7 Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471. HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* * Překročena předem specifikovaná O’Brien-Flemingova hranice (HR ≤ 0,739; p ≤ 0,0138)

PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 8 HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* Červenec 2012 Pacientům na placebu nabídnut crossover na pertuzumab

PFS Primární analýza Květen 2011 Plán analýzy účinnosti Květen 2012 OS 1. průběžná analýza OS 2. průběžná analýza 9 HR 0,64 (p = 0,005) Δ 6,1 měsíců HR 0,62 (p < 0,0001) HR 0,66 (p = 0,0008)* Červenec 2012 Pacientům na placebu nabídnut crossover na pertuzumab Únor 2014 OS Finální analýza

Vstupní charakteristiky 10 D- docetaxel; ER- estrogenový receptor; PgR- progesteronový receptor; T- trastuzumab. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. ITT populace Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Medián věku, roky (rozmezí)54,0(27–89)54,0(22–82) Region, n (%) Asie Evropa Severní Amerika Jižní Amerika (31,5) (37,4) (16,7) (14,3) (31,1) (38,3) (16,7) (13,9) Hormonální receptory, n (%) ER- a/nebo PgR-pozitivní ER- a PgR-negativní Neznámo (49,0) (48,3) (2,7) (47,0) (52,7) (0,2) Typ onemocnění při screeningu, n (%) Nonviscerální Viscerální (22,2) (77,8) (21,9) (78,1)

Předchozí léčba pro karcinom prsu 11 * Pacienti mohli mít víc než 1 druh léčby. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119. ITT populace Placebo + T + D (n = 406) Pertuzumab + T + D (n = 402) Předchozí neo/adjuvantní chemoterapie, n (%) Ano Ne (47,3) (52,7) (45,8) (54,2) Komponenty neo/adjuvantní léčby*, n (%) Antracykliny Taxany Hormonální léčba Trastuzumab (40,4) (23,2) (23,9) (10,1) (37,3) (22,6) (26,4) (11,7)

Finální analýza celkového přežití (OS) Medián sledování 50 měsíců (rozmezí 0–70 měsíců) 12 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. IS- interval spolehlivosti; Pla-placebo; Ptz- pertuzumab. 12 OS (%) Doba (měsíce) HR 0,68 95% IS = 0,56 - 0,84 p = 0, Počet v riziku Ptz + T + D Pla + T + D Ptz + T + D Pla + T + D

Finální analýza celkového přežití (OS) Medián sledování 50 měsíců (rozmezí 0–70 měsíců) 13 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. IS- interval spolehlivosti; Pla-placebo; Ptz- pertuzumab. 13 OS (%) Doba (měsíce) HR 0,68 95% IS = 0,56- 0,84 p = 0,0002 Ptz + T + D Pla + T + D Počet v riziku Ptz + T + D Pla + T + D ,8 měsíců 56,5 měsíců Δ 15,7 měsíců

OS: Předem definované podskupiny 14 ITT populace. Nestratifikovaná. Předchozí léčba Všichni De novo neo/adjuvantní léčba Evropa Severní Amerika Jižní Amerika Asie < 65 let ≥ 65 let < 75 let ≥ 75 let Bílá Černá Asijská Jiná Viscerální Non-viscerální Pozitivní Negativní 3+ FISH-pozitivní ER/PgR Typ onemocnění Rasa Věková skupina Region HER2 IHC FISH PodskupinyKategorieNHR95% CI 3060,65(0,47-0,91) 135 0,63(0,37-1,07) 1140,50(0,30-0,85) 2530,82(0,57-1,16) 6810,70(0,56-0,87) 1270,53(0,31-0,90) 7890,68(0,55-0,83) 190,85(0,26-2,73) 4800,63(0,49-0,82) 300,41(0,11-1,45) 2610,82(0,58-1,17) 370,37(0,13-1,06) 6300,59(0,48-0,74) 1781,11(0,66-1,85) 3880,71(0,53-0,96) 4080,61(0,47-0,81) 7210,66(0,53-0,81) 7670,69(0,56-0,85) 8080,67(0,55-0,82) 4320,64(0,48-0,85) 3760,70(0,53-0,93) HR

Aktualizované PFS dle hodnocení zkoušejících 15 ITT populace. Stratifikováno dle geografického regionu a neo/adjuvantní chemoterapie. Počet v riziku Ptz + T + D Pla + T + D PFS (%) Doba (měsíce) 70 Ptz + T + D: medián 18,7 měsíců Pla + T + D: medián 12,4 měsíců Δ 6,3 měsíců HR 0,68 95% CI = 0,58, 0,80 p < 0,0001

Expozice studijní léčbě 16 * Všichni pacienti byli léčeni studijní medikací různě dlouho (pertuzumab/placebo, T, a/nebo D). Bezpečnostní populace* Placebo + T + D (n = 396) Pertuzumab + T + D (n = 408) Medián doby na studijní léčbě, měsíce (rozmezí)11,4 (0,1−66,3)17,4 (0,1−67,7) Medián počtu cyklů docetaxelu (rozmezí)8 (1−42)8 (1−52)

Nežádoucí příhody (všechny stupně)s ≥ 25% incidencí anebo ≥ 5% rozdíl mezi léčebnými rameny 17 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), %Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecie60,660,8 Průjem48,768,4 Neutropenie50,053,4 Nauzea42,444,9 Slabost37,438,0 Rash24,037,5 Astenie30,827,7 Nechutenství26,829,7 Periferní edém28,024,0 Zvracení24,526,0 Myalgie25,024,3 Slizniční zánět19,927,2 Bolest hlavy19,225,7 Zácpa25,515,9 Infekce horních cest dýchacích14,420,8 Pruritus10,117,6 Febrilní neutropenie7,613,7 Suchá kůže6,111,3 Svalové spasmy5,110,3

Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 Incidence ≥ 5% 18 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Neutropenie46,249,0 Leukopenie14,912,3 Febrilní neutropenie7,613,7 Průjem5,19,3 Bez kumulativní toxicity

Kardiální bezpečnost 19 * U pacientů s hodnocením po zahájení léčby; n = 378 v rameni s placebem a 394 v rameni s pertuzumabem. sLVD- symptomatická dysfunkce levé komory. 1 nová příhoda sLVD v rameni s pertuzumabem po 40 měsících (vyřešeno) Ke zlepšení funkce po poklesu LVEF došlo u 88% pacientů v rameni s pertuzumabem Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % sLVD1,81,5 Pokles LVEF < 50% a o ≥ 10% bodů od zahájení léčby* 7,46,1

Příčiny úmrtí 20 Bezpečnostní populace Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Progrese nemoci49,536,8 Febrilní neutropenie nebo infekce 1,51,7 Jiná/neznámo3,82,9

Léčba po ukončení studie 21 ITT populace Placebo + T + D (n = 369 ukončeno), % Pertuzumab + T + D (n = 335 ukončeno), % Jakákoliv78,977,0 n = 291n = 258 Jiná HER2-cílená léčba71,572,9 Trastuzumab41,645,3 Pertuzumab1,00,8 Lapatinib48,848,1 Trastuzumab emtansin11,712,4 Kapecitabin58,455,0 Vinorelbin30,226,0 Doxorubicin19,215,9 Cyklofosfamid16,815,9 Taxany19,215,1 Hormonální léčba19,226,7

CLEOPATRA závěry Přidání pertuzumabu ke standardní léčbě v 1.linii signifikantně prodloužilo medián OS o 15,7 měsíců –Prospěch konzistentní napříč podskupinami Prospěch v PFS dle hodnocení zkoušejících zachován Bez nových bezpečnostních signálů –Zachovaná dlouhodobá kardiální bezpečnost 22

CLEOPATRA závěry Přidání pertuzumabu ke standardní léčbě v 1.linii signifikantně prodloužilo medián OS o 15,7 měsíců –Prospěch konzistentní napříč podskupinami Prospěch v PFS dle hodnocení zkoušejících zachován Bez nových bezpečnostních signálů –Zachovaná dlouhodobá kardiální bezpečnost Medián OS 56,5-měsíců je v této indikaci nevídaný a potvrzuje režim s pertuzumabem jako standard 1.linie léčby pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu 23