LÉČBA HCV U PACIENTŮ S CIRHÓZOU Soňa Fraňková Klinika hepatogastroenterologie IKEM Praha

HCV infekce V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy Chronického jaterního selhání Nezávislý rizikový faktor HCC Hlavní indikace k OLTx

Pokročilé jaterní onemocnění Histologie Přemosťující fibróza Ishak 3/6-4/6 Metavir 3/4 Cirhóza Ishak 5/6-6/6 Metavir 4/4 Ishak KG, J Hepatol Bedossa P, Hepatology Sangiovanni A, Hepatology, Klinické komplikace Portální hypertenze Trombocytopenie, jícnové varixy Porucha syntetické jaterní funkce Albumin, bilirubin, INR (Quick) Dekompenzace Ascites, spontánní bakteriální peritonitida Encefalopatie Krvácení z jícnových varixů Ikterus

Cíle protivirové léčby HCV infekce u cirhotiků Eradikace HCV infekce prevence progrese jaterního selhání prevence reinfekce štěpu jater Zlepšení jaterní funkce Odložení nutnosti transplantace jater Snížení rizika HCC

Léčba hepatitidy C Standardní IFN RBV PegIFN 1991 DAAs Upraveno podle: US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. IFN 6 m PegIFN/RBV 12 m IFN 12 m IFN/RBV 12 m PegIFN 12 m PegIFN/RBV + DAA IFN/RBV 6 m DAA + RBV ± pegIFN DAA + RBV

Prospektivní studie sledovala prospektivně 351 švédských pacientů s cirhózou v průměru 5,3 roku Hodnocen byl vliv dosažení SVR na komplikace spojené s jaterním onemocněním a mortalitu Aleman S et al, Clin Infec Dis 2013: 57(2):230-6.

Pacienti, kteří dosáhli SVR, měli nejnižší riziko komplikaci spojených s HCC a mortalitou spojenou s jaterním onemocněním SVR Non-SVR Untreated Aleman S et al, Clin Infec Dis 2013: 57(2):230-6.

Pacienti, kteří dosáhli SVR, měli nejlepší dlouhodobé přežití SVR Non-SVR Untreated Aleman S et al, Clin Infec Dis 2013: 57(2):230-6.

Kazuistika… Žena, 59 let V roce 2003 vyšší jaterní testy, zjištěna anti-HCV pozitivita Anamnéza: výměnná transfúze po porodu HCV RNA 3,0x10 5 IU/ml, genotyp 1b Jaterní biopsie: cirhóza (Metavir F4) Protivirovou léčbu neabsolvovala, cítila se dobře a starala se o nemocného manžela

Anamnéza Žena, 67 let Únor 2011, krvácení z varixů jícnu Ošetřeny třemi etapami ligace, dosaženo eradikace Odeslána do IKEM ke zvážení protivirové léčby 6/2011

Vyšetření před léčbou 9/2011 HCV RNA 4,2x10 5 IU/ml, genotyp 1 b Albumin 33,1 g/l Trombocyty 107x10 9 /l Bilirubin 19,5 μmol/l AFP 24.8 μg/l Quick 90 % (INR 1,1) Gastroskopie: reziduální varixy jícnu, portální gastropatie USG: difusní hepatopatie typu cirhózy s hraničními známkami portální hypertenze a hraniční splenomegalií, bez ascitu, bez ložisek Child Pugh A, 6 bodů MELD skóre: 8 bodů

Protivirová léčba Z důvodu anamnézy krvácení z varixů jícnu nemohla být léčena v rámci NPP nebo EAP Peginterferon alfa 2a 180 μg týdně Ribavirin 1000 mg denně Krom flu-like syndromu bez nežádoucích účinků 12. týden: HCV RNA 1.13x10 4 IU/ml Léčba ukončena: nullresponse

Únor 2013 Možnost léčby trojkombinací s DAA Žena, 69 let Albumin 32,2 g/l Trombocyty 81x10 9 /l Bilirubin 48,1 μmol/l AFP 46,1 μg/l Quick 70 % (INR 1,3) Gastroskopie: trvá eradikace varixů jícnu, portální gastropatie USG: difusní hepatopatie typu cirhózy s malým ascitem, bez ložisek Úvaha o OLTx? Child Pugh B, 8 bodů MELD skóre: 13 bodů

Červen 2014 Při screeningovém sonografickém vyšetření nález HCC velikosti 34 x 28 mm

Červen 2014 Kompletně vyšetřena před zařazením do čekací listiny k OLTx Nebyla shledána kontraindikace transplantace Úmrtí v červenci 2014 na septický šok při klostridiové kolitidě po ATB léčbě uroinfekce

EPIC 3 : Dosažení SVR dle stupně fibrózy (METAVIR) N =2293. Celkový počet SVR 22%. % pacientů Genotyp 1Genotyp 2/3 F2F3F4 F2F3F (110/525) (82/529) (78/790) (69/102) (61/112) (73/153) Poynard et al., Gastro 2009.

IKEM: fibróza jako prediktor SVR (N=101 bioptovaných pacientů) SVR (% pacientů)

MELD skóre jako prediktor dekompenzace při protivirové léčbě HCV infekce (peginterferon+RBV) 18 nízké riziko 22% střední riziko 59% vysoké riziko 83% Dultz G. Et al., PloS One 2013

Trojkombinační léčba je provázena závažnými nežádoucími účinky Anémie Vyrážka Flu-like syndrom, infekce A její účinnost je malá, zejména u již jednou neúspěšně léčených pacientů

Rizika spojená s (trojkombinační) léčbou Většina nežádoucích účinků je spojena s peg-IFN a ribavirinem v trojkombinační léčbě Nejhůře tolerován flu-like syndrom a únava (zhoršená anémií) Život ohrožující mohou být komplikace spojené s Infekcí Těžkou anémií Těžkými kožními nežádoucími účinky (SCAR) Samostatným rizikovým faktorem vzniku komplikací je cirhóza, zejména jsou-li přítomny známky portální hypertenze

CUPIC: Telaprevir a Boceprevir + Peg- IFN+RBV v léčbě cirhotiků s genotypem 1 n/N = 118/ / / / 85 43/ / 80 8/ 28 1/ SVR12 (%) CelkemRelapséřiParciální odpověďNullresponse Telaprevir + P/R Boceprevir + P/R. Hézode C, et al. J Hepatol. 2013;59:

Fontaine H, et al. EASL Abstract 60. Nedetekovatelná HCV RNA (ITT) n (%) BOC n = 190 TVR n = 295 Týden 12118(62 )239(81) Týden 24128(67)200(68) Týden 48 (EOT)108(57)165(56) SVR 12 (celkem)79(41)118(40) SVR 12 (relapséři)43/85(51)61/116(53) SVR 12 parciální respondenti32/80(40)43/135(32) SVR 12 nullrespondenti1/9(11)8/28(29) Závažné nežádoucí účinky51.0%54.2% Úmrtí1.6%2.4% Infekce4.2%9.1% Dekompenzace jaterního onemocnění4.7%5.1% Anémie <80g/l nebo nutnost TRF10%/13.7%12.9%/18% Studie CUPIC: nežádoucí účinky

Destičky ≤100,000/mm 3 Destičky >100,000/mm 3 Albumin <35 g/L N závažná komplikace/úmrtí, n (%) SVR 12, n (%) 37 (8.3%) 19 (51.4%) 10 (27.0%) 31 (6.9%) 5 (16.1%) 9 (29.0%) Albumin  35 g/L N závažná komplikace/úmrtí, n (%) SVR 12, n (%) 74 (16.5%) 9 (12.2%) 27 (36.5%) 306 (68.3%) 19 (6.2%) 168 (54.9%) CUPIC: riziko závažných komplikací a % SVR v léčbě cirhotiků boceprevirem a telaprevirem. Hézode C, Gastro, 2014.

Šance na dosažení SVR Prediktory odpovědi na léčbu by měly ovlivnit rozhodnutí o jejím zahájení Relapsér bez fibrózy: 80% SVR Null-respondent s cirhózou: 15% SVR Dosud neexistuje spolehlivý a validovaný skórovací systém a téměř všichni pacienti pro opakovanou léčbu či s pokročilou fibrózou jsou „obtížně léčitelní“ léčbou obsahující peginterferon Maasoumy B, Liver Int, 2013

Doporučení pro protivirovou léčbu (obsahující IFN) u pacientů s HCV cirhózou Nižší pravděpodobnost dosažení SVR i u kompenzovaných cirhotiků již v registračních studiích [1-3] Léčba je jednoznačně doporučována u kompenzovaných pacientů, snižuje riziko jaterního selhání a úmrtí v souvislosti s jaterním onemocněním Screening Varixů je nutností Riziko HCC trvá i u cirhotiků, kteří dosáhli SVR- nutný screening 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:

Pacienti s cirhózou podléhají screeningu HCC i přesto, že dosáhli SVR ( A1) IFN-free kombinace: Jsou preferované u pacientů s kompenzovanou cirhózou (B1) Pokud je nemocný únosný k týdennímu režimu obsahujícímu interferon a má dobrou funkci jater bez hematologické poruchy, pak je možno jej léčit režimem obsahujícím interferon nezávisle na genotypu viru (B1) EASL: doporučení pro pacienty s kompenzovanou cirhózou EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

Tito nemocní by měli být léčeni režimem bez interferonu, ideálně v klinických studiích či v rámci programu časné dostupnosti v centrech se zkušeností s touto léčbou Chybí dostatečná data na účinnost a bezpečnost nových režimů u této skupiny (B1) Tito nemocní by měli být léčeni režimem bez interferonu, ideálně v klinických studiích či v rámci programu časné dostupnosti v centrech se zkušeností s touto léčbou Chybí dostatečná data na účinnost a bezpečnost nových režimů u této skupiny (B1) EASL: doporučení pro pacienty s dekompenzací, kteří nejsou kandidáty OLTx EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

Pacienti Child-Pugh B a C mohou být léčeni: SOF+RBV až do transplantace Interferon je kontraindikován Nutná pečlivá monitorace (B1) Pacienti Child-Pugh B a C mohou být léčeni: SOF+RBV až do transplantace Interferon je kontraindikován Nutná pečlivá monitorace (B1) Přidání dalšího antivirotika může snížit riziko rekurence po OLTx: podání daclatasviru je možné, opět za pečlivého sledování, v centrech, kde s léčbou mají zkušenost (B1) Přidání dalšího antivirotika může snížit riziko rekurence po OLTx: podání daclatasviru je možné, opět za pečlivého sledování, v centrech, kde s léčbou mají zkušenost (B1) EASL: doporučení pro pacienty s cirhózou Child-Pugh B a C, kteří jsou kandidáty transplantace jater EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

Translace a posttranslační úprava polyproteinu NS3/4 Proteázové inhibitory Vazba na receptor a endocytóza Transport a uvolnění virové částice Kompletace virionu Replikace RNA Fusion and uncoating (+) RNA Membranous web NS5B polymerázové inhibitory Nucleos(t)idové Non-nucleosidové NS5A inhibitory Replikace a kompletace virionu Replikační cyklus HCV: cíle účinku přímo působících antivirotik Upraveno podle: Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007;6:991– 1000

Genom HCV, produkty jednotlivých proteinů a jejich inhibitory Boceprevir Telaprevir Simeprevir Asunaprevir Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir

Pacienti s cirhózou podléhají screeningu HCC i přesto, že dosáhli SVR ( A1) IFN-free kombinace: Jsou preferované u pacientů s kompenzovanou cirhózou (B1) Pokud je nemocný únosný k týdennímu režimu obsahujícímu interferon a má dobrou funkci jater bez hematologické poruchy, pak je možno jej léčit režimem obsahujícím interferon nezávisle na genotypu viru (B1) EASL: doporučení pro pacienty s kompenzovanou cirhózou EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

Studie NEUTRINO: 12-ti týdenní léčba sofosbuvirem + P/R: naivní pacienti s genotypy HCV 1/4/5/6 Otevřená studie se sofosbuvirem: 400 mg 1x denně + P/R, 12 týdnů u naivních pacientů s genotypem HCV 1/4/5/6 17% cirhotiků; 89% GT1; 9% GT4; < 1% GT5; 2% GT6 Celkem SVR12 (%) GT1GT4GT5,6 261/29227/287/7n/N = / Bez cirhózy Cirhóza 252/27343/54 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

% SVR12 (95% CI) Celkem HCV GT 1 (1a, 1b, 1a/b) 1a 1b 4, 5, 6 Cirhóza Ne Ano Rasa Černoši Ostatní HCV RNA < 6 log 10 IU/mL ≥ 6 log 10 IU/mL IL28B CC Non-CC Studie NEUTRINO: SVR12 podle podskupin SOF + PegIFN + RBV Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

Vliv cirhózy na dosažení SVR12 při léčbě simeprevirem (+P/R) 18/ 31 n/N = 5/ / / Simeprevir + P/R P/R SVR12 (%) Bez cirhózyS cirhózou QUEST-1: Simeprevir + P/R Naivní pacienti s genotypem 1 Jacobson I, et al. EASL Abstract 1425.

Pacienti s cirhózou podléhají screeningu HCC i přesto, že dosáhli SVR ( A1) IFN-free kombinace: Jsou preferované u pacientů s kompenzovanou cirhózou (B1) Pokud je nemocný únosný k týdennímu režimu obsahujícímu interferon a má dobrou funkci jater bez hematologické poruchy, pak je možno jej léčit režimem obsahujícím interferon nezávisle na genotypu viru (B1) EASL: doporučení pro pacienty s kompenzovanou cirhózou EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

DAA Primární metabolická dráha Vhodnost pro pacienty s cirhózou CTP-A CTP-B CTP-C Vhodnost u renální insuficience SofosbuvirLedvinyAno Ne, pokud CrCl < 30 mL/min SimeprevirJátraAnoNe Ne, pokud CrCl < 15 mL/min AsunaprevirJátraAnoNeNo? ParitaprevirJátraAnoNeNo? LedipasvirJátraAno ? OmbitasvirJátraAnoNo (v kombinaci) ? DaclatasvirJátraAno DasabuvirJátraAnoNe ? Studie PK/PD u pacientů s jaterním a renálním poškozením Bifano M, et al. AASLD Abstract Garimella K, et al. Clinical Pharm Abstract P43. Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir [package insert]. Khatri A, et al. AASLD Abstract 758. German, et al. AASLD Abstract 467. Kirby R, et al. Clinical Pharm Abstract PO20.

COSMOS: Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV u pacientů s cirhózou Null respondenti Naivní pacienti Relaps u 3 paicentů v kohortě 1 a u 1 pacienta v kohortě 2: všichni s GT1a a SNP Q80K 24 týdnů12 týdnůCelkem SVR12 (%) n/N = SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOFSMV/SOF ± RBV 9/93/34/45/54/56/64/42/321/2216/ Lawitz E, et al. EASL Abstract 165.

ABTparitaprevir/ritonavir+ ombitasvir+dasabuvir +RBV ( TURQUISE II, GT1 již léčení i naivní, s kompenzovanou cirhózou ) Poordad F, et al. N Engl J Med 2014.

TURQUOISE-II: výsledky ITT analýzy SVR12 dle předchozí odpovědi na léčbu u genotypu 1b 100% 12 týdnů 24 týdnů 100% NaivníRelapséři 3D + RBV SVR12, % pacientů 22/22 25/25 18/18 20/20 100% 85.7% 100% 6/7 14/14 3/3 10/10 Parciální respondenti Nullrespondenti Poordad F, et al. N Engl J Med 2014.

TURQUOISE-II: výsledky dle parametrů před léčbou 88.9% 12 týdnů 24 týdnů 97.0% <100>100 3D + RBV SVR12, % pacientů 35/40 151/163 32/33 133/ % 95.7% 84.0% 88.9% 92.9% 96.8% 21/25 170/183 16/18 149/154 <35>35 Trombocyty (x10 9 /L)Albumin (g/L) Poordad F, et al. N Engl J Med 2014.

Pacienti Child-Pugh B a C mohou být léčeni: SOF+RBV až do transplantace Interferon je kontraindikován Nutná pečlivá monitorace (B1) Pacienti Child-Pugh B a C mohou být léčeni: SOF+RBV až do transplantace Interferon je kontraindikován Nutná pečlivá monitorace (B1) Přidání dalšího antivirotika může snížit riziko rekurence po OLTx: podání daclatasviru je možné, opět za pečlivého sledování, v centrech, kde s léčbou mají zkušenost (B1) Přidání dalšího antivirotika může snížit riziko rekurence po OLTx: podání daclatasviru je možné, opět za pečlivého sledování, v centrech, kde s léčbou mají zkušenost (B1) EASL: doporučení pro pacienty s cirhózou Child-Pugh B a C, kteří jsou kandidáty transplantace jater EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C April treatment-of-hepatitis-c-2014.

SOF + RBV v léčbě u cirhózy C s portální hypertenzí a ± dekompenzací: virologická odpověď (předběžné výsledky, týden 24) Afdhal N, et al. EASL Oral #68 Randomizovaná, open-label studie, SOF + RBV 48 týdnů ve srovnání s observační fází 6 měsíců u pacientů s portální hypertenzí (CTP 5–9) SOF + RBV n=25 Observační skupina n=25 Muži, n (%)18 (72)20 (80) Median, věk, roky (rozmezí) 56 (43 ‒ 69)55 (44 ‒ 69) BMI ≥30 kg/m 2, n (%)8 (32)7 (28) PrůměrHCV RNA, log 10 IU/mL (rozmezí) 6.1 (4.4 ‒ 7.0)6.1 (3.8 ‒ 6.9) GT, n (%) 1a10 (40)9 (36) 1b9 (36)6 (24) 22 (8)1 (4) 32 (8)8 (32) 42 (8)1 (4) IL28B non-CC, n (%)22 (88)18 (72) Předchozí léčba, n (%) 17 (68)23 (92) Průměr HVPG mmHg, n (rozmezí) 16.9 (9 ‒ 29)16.2 (7 ‒ 27) HVPG >12 mmHg, n (%)19 (76)20 (80) SOF 400 mg + RBV 1000 ‒ 1200 mg SVR12 Observační perioda SOF 400 mg + RBV 1000 ‒ 1200 mg SVR12 Wk 0 Wk 24 Wk 48 Wk 96 Wk 72 Arm 1 n=25 Arm 2 n=25 Předběžné výsledky Afdhal N, et al. EASL Oral #68

SOF + RBV v léčbě u cirhózy C s portální hypertenzí a ± dekompenzací: virologická odpověď HCV RNA <LLOQ (%) Týden Afdhal N, et al. EASL Oral #68

Vysoká virologická účinnost nezávisle na stupni jaterního poškození Snížení zánětlivé aktivity a normalizace aktivity ALT Zlepšení počtu destiček, hodnoty albuminu, regrese ascitu a ústup jaterní encefalopatie Nízký počet pacientů, kteří ukončili z důvodu nežádoucích účinků Nikdo z pacientů se při léčbě nezhoršil nebo nedošlo nově k dekompenzaci SOF + RBV v léčbě u cirhózy C s portální hypertenzí a ± dekompenzací: závěry Afdhal N, et al. EASL Oral #68

Ledipasvir/sofosbuvir/ribavirin v léčbě pacientů s dekompenzovanou cirhózou Pacienti s GT 1 a 4 s dekompenzací cirhózy Většina pacientů s MELD >10 (MELD u 10-46% pacientů) Albumin: g/l, destičky x10 9 /l Flamm S., AASLD 2014, abstract / 30 n/N = 24/ 27 42/ týdnů 24 týdnů CelkemCPT B 19/ 22 18/ 20 CPT C 90 45/ Virologická odpověď, %

Závěr Úspěšná protivirová léčba HCV infekce u pacientů s cirhózou zlepšuje přežití a snižuje riziko komplikací, včetně vzniku HCC Léčba u dobře kompenzovaných cirhotiků je bezpečná v případě zkrácení doby léčby (IFN) U dekompenzovaných cirhotiků je nutné Pečlivě zvážit riziko zhoršení oproti pouze možnému zlepšení V současnosti nedokážeme říci, kdy je již na léčbu příliš pozdě