Novinky v diagnostice a léčbě lymfomů David Belada - IV. interní hematologická klinika Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové Regionální setkání pacientského sdružení LymfomHELP, Hradec Králové,

Osnova 1. Nová forma aplikace biologické léčby - rituximab SC 2. Nové léky, klinické studie 3. Spolupráce s KLS, publikace 4. Závěr

Osnova 1. Nová forma aplikace biologické léčby - rituximab SC 2. Nové léky, klinické studie 3. Spolupráce s KLS, publikace 4. Závěr

Rituximab – mechanismus účinku

Rituximab s.c.- východiska 2014 – rituximab (MabThera) = standard léčby prakticky všech CD20 pozitivních lymfomů 1300 nových pacientů s NHL/rok v ČR Součást kombinované prvotní léčby (imunochemoterapie) + udržovací léčba (po 2M nebo 3M – jen u některých typů!) Podání: zatím nitrožilně (IV) 1. aplikace - cca 4-5 hod., další : cca 1,5 hod.

„Problémy a nevýhody“ IV podání Nutnost opakovaného zajištění IV vstupu Alternativa – IV port (ale – rizika infekce, nutnost proplachu, ekonomický aspekt…) IV aplikace jsou spojeny s výskytem infuzních reakcí Dlouhotrvající infuze – zátěž pro personál (měření vitálních funkcí, kapacita stacionářů…)

Předpoklady pro SC podání MabThery Je možné změnit aplikační formu z IV na SC? Umožní fixní SC dávka dosažení stejných sérových koncentrací jako při IV dávkování? Zajistí SC forma stejnou účinnost při léčbě pacientů s lymfomy? Neovlivní změna podání na SC toleranci a toxicitu léčby?

SC aplikace MabThery - principy MabThera SC – relativně velký objem (cca 11ml)  riziko bolestivosti při aplikaci Kombinace s navázaným enzymem - hyaluronidázou (rHuPH20) Přechodné rozvolnění podkoží  optimální vstřebání léku Optimální biologická dostupnost MabThery

Podkožní podání rekombinantní hyaluronidázy (rHuHP20) významně zvyšuje biologickou dostupnost protilátky 1.Bookbinder LH, et al. J Control Release 2006; 114:230–241. testováno s IgG1 označeným radioizotopem

Salar A, et al. EHA 2012; Abstract 0794 (poster). Studie BP – SparkThera plán 1. stupně studie 1x Rituximab SC (375 mg/m 2 ) 1x Rituximab SC (625 mg/m 2 ) 1x Rituximab IV (375 mg/m 2 ) Udržovací léčba IV Rituximab (375 mg/m 2 ) Udržovací léčba Rituximabem IV (375 mg/m 2 ) Možnost změny na rituixmab SC po 1 roce FL, nově diagnostikovaný nebo relaps dosažení CR/ PR po léčbě 1.linie 1x Rituximab SC (800 mg/m 2 ) ≥ 1 dávka rituximabu IV v rámci udržovací léčby RANDOMIZACERANDOMIZACE

Studie SparkThera: stupeň 1 - výsledky PK parametry, medián ± standardní odchylka (n) KohortaRežimC trough (µg/ml) AUC 0–57 (den µg/ml)AUC 0–85 (den µg/ml) 375 mg/m 2 IV á 2M45.2 ± 32.5 (8)4,830 ± 1,550 (9)– á 3M14.6 ± 6.76 (5)–4,300 ± 946 (7) 375 mg/m 2 SC á 2M19.1 ± 11.7 (15)2,380 ± 944 (17)– á 3M13.8 ± 10.0 (11)–2,880 ± 1,240 (16) 625 mg/m 2 SC á 2M42.5 ± 18.0 (15)4,530 ± 1,580 (18)– á 3M15.6 ± 9.76 (9)–4,130 ± 1,700 (15) 800 mg/m 2 SC á 2M52.1 ± 21.0 (16)5,120 ± 2,010 (20)– á 3M19.9 ± 11.8 (7)–5,740 ± 1,710 (18) Rituximab C trough koncentrace a AUC u nemocných s dávkou 625 mg/m 2 SC byly srovnatelné s hladinami u nemocných s rituximabem IV 375 mg/m 2 Salar A, et al. ASH 2010; Abstract 2858 (poster).

Studie SparkThera – stupeň 1 - výsledek Standardní dávce MabThery 375mg/m 2 IV je ekvivalentní fixní dávka 1400 mg SC

* Primární cíl: C trough na konci Cyklu 7 Davies A, et al. ASH 2012; Abstract 1629 (poster). Studie SABRINA - rituximab C trough koncentrace jsou v průběhu indukční léčby při SC podání minimálně srovnatelné s IV formou Indukční léčba Udržovací léčba MabThera C trough (µg/ml) *M0M1M2 SC podání IV (375 mg/m 2 ) SC (1,400 mg)

SABRINA - srovnání účinnosti SC a IV podání MabThera IV (n = 64) SC (n = 63) Overall response rate 84.4% [95% CI: 73.1–92.2]90.5% [95% CI: 80.4–96.4] CR/CRu*29.7% [95% CI: 18.9–42.4]46.0% [95% CI: 33.4–59.1] PR54.7% [95% CI: 41.7–67.2]44.4% [95% CI: 31.9–57.5] Celková léčebná odpověď po SC podání byla minimálně srovnatelná s SC podáním *CRu, unconfirmed complete response Davies A, et al. ASH 2012; Abstract 1629 (poster).

SABRINA studie – nežádoucí příhody porovnání IV vs. SC podání MabThery MABTHERA Počet pacientů s minimálně 1 nežádoucím účinkem (AE, %) IV, n (%)SC, n (%) Nežádoucí příhody (AEs)57 (88)57 (92) Závažné nežádoucí příhody (SAEs)14 (22)14 (23) Nežádoucí příhody stupně  3 30 (46)29 (47) Nežádoucí příhody spojené s podáním léku (ARRs) 21 (32)31 (50) Davies A, et al. ASH 2012; Abstract 1629 (poster).

Zajistí SC forma stejnou účinnost při léčbě pacientů s lymfomy? Lymfom Rituximab v krvi I.V. S.C. Stejný rituximab Cesta podání

Mírná lokální reakce po podání SC MabThery před injekcí za 10 min.po injekci za 6 hod. po injekci

Praktické dopady přechodu na SC podání MabThery V Hradci Králové za rok 2013 odléčeno cca 200 pacientů s lymfomy rituximabem Medián počtu podaných dávek: 6 (4-12) Porovnání časové náročnosti současného (IV) a budoucího přístupu (1.dávka IV  další SC):

Praktické dopady přechodu na SC podání MabThery

Počet pacientů forma aplikace délka infuze při 1.podání MabThery délka infuze při 2. a dalším podání MabThery časová náročnost celkem/rok 200IV240 min.90 min.2300 hod./rok 200SC240 min.6 min.900 hod./rok Časová úspora při přechodu z IV na SC podání představuje cca 60%

Závěr SC podání Mabthery představuje: - rychlou - snadnou - účinnou - bezpečnou formu podání Předpoklad zahájení podávání v ČR: polovina roku 2015

Osnova 1. Nová forma aplikace biologické léčby - rituximab SC 2. Nové léky, klinické studie 3. Spolupráce s KLS, publikace 4. Závěr

GA 101 protilátka „druhé generace“ proti znaku CD20 na povrchu lymfomových buněk již prokázána významně vyšší účinnost u pacientů s CLL (studie CLL-11) v současné době se dokončují studie u lymfomů (GOYA, GALLIUM, GADOLINE atd.) Výsledky VELMI nadějné

PFS (pravděpodobnost) Měsíce G-CLB vs. R-CLB – doba do progrese G-CLB, medián 26,7 měs. R-CLB, medián 15,2 měs. HR: 0,39; p <0,0001 Goede et al., ASH 2013, abstract 6.; N Engl J Med 2014;370(12):

Lenalidomide Lék ovlivňující imunitní systém a mikroprostředí nádoru; nemá přímý protinádorový účinek Zatím v rámci klinických studií, výsledky nadějné, tabletová forma v HK k dispozici v rámci 2 studií limit – cena? (cca Kč/měs.)

Ibrutinib, idelalisib Velmi nadějné léky ovlivňující růst nádorových buněk přes receptor B – buněk Skvělé výsledky v rámci studií fáze II T.č.na klinice probíhají studie s oběma léky (lymfomy, CLL) Již schváleny FDA a EMEA Čeká se na schválení SÚKL a úhradu; cena?

Osnova 1. Nová forma aplikace biologické léčby - rituximab SC 2. Nové léky, klinické studie 3. Spolupráce s KLS, publikace 4. Závěr

Kooperativní lymfomová skupina Ke : 165 členů z 45 pracovišť Výbor: předseda: prof.M.Trněný, Ph.D. – VFN Praha Místopředsedové: doc.A.Janíková, Ph.D (FN Brno) a Dr.D.Belada, PhD. (FN HK)

Léčebná doporučení 2013 – vydána 7. aktualizovaná verze léčebných doporučení KLS - autoři: D.Belada, M.Trněný a kol. Více na

Granty Grant KLS MZ ČR NT /2011 V roce 2013 pokračoval 3. rokem grant KLS MZ ČR NT /2011 na léta 2011 – 2015 s názvem: Difúzní velkobuněčný a folikulární lymfom – analýza vlivu prognostických faktorů a léčebných postupů na osud nemocných; lymfomový projekt České republiky. Grantu se účastní 9 center: VFN, FN Plzeň, FN Brno, FN Hradec Králové, FNKV, FN Motol, FN Olomouc, FN Ostrava a MN Ústí n/L.

Granty Grant KLS MZ ČR NT /2012 V roce 2013 pokračoval 2. rokem grant na léta : Observační studie pro nově diagnostikované pacienty s lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) nevhodné k vysokodávkované podle protokolu alternujícího R-CHOP a R-AraC (3+3 cykly). Grantu se účastní 5 center – VFN, FN Brno, FN Hradec Králové, FN Olomouc a FN Motol (prof. Trka). FNKV se tohoto protokolu účastní mimo grant. Celkem bylo ke konci roku 2013 zařazeno 58 pacientů.

Publikace Retrospective analysis of 235 unselected patients with mantle cell lymphoma confirms prognostic relevance of Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index and Ki-67 in the era of rituximab: long-term data from the Czech Lymphoma Project Database. Salek D, Vesela P, Boudova L, Janikova A, Klener P, Vokurka S, Jankovska M, Pytlik R, Belada D, Pirnos J, Moulis M, Kodet R, Michal M, Janousova E, Muzik J, Mayer J, Trněný M. Leuk Lymphoma Retrospective analysis of 235 unselected patients with mantle cell lymphoma confirms prognostic relevance of Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index and Ki-67 in the era of rituximab: long-term data from the Czech Lymphoma Project Database.

Vlastní publikace Ten years' experience with four cycles of BEACOPP escalated followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma. A single center, retrospective study. Belada D, Stěpánková P, Sýkorová A, Zák P, Smolej L. Leuk Lymphoma Oct 20:1-20. Ten years' experience with four cycles of BEACOPP escalated followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma. A single center, retrospective study.

Výsledky léčby – pokročilá stádia Hodgkinova lymfomu za Belada D., Štěpánková P.et al. – Leukemia and Lymphoma 2014 V 10 letech po léčbě je bez progrese cca 90% pacientů

Přehled dat z registru KLS Celkem v registru ke dni – pacientů Z toho žijících – pacientů, tj. 72,1% Pacienti, kteří žijí a nejsou ztraceni ze sledování – 5134 pac. Aktuální sledování je zadáno u pacientů, tj. 66,04%

Počty pacientů v registru I.

Počty pacientů v registru II.

Počty pacientů diagnostikovaných v jednotlivých letech

Zastoupení jednotlivých typů lymfomů v registru KLS v %

Přehled zastoupení podtypů B-lymfomů v registru KLS v %

Osnova 1. Nová forma aplikace biologické léčby - rituximab SC 2. Nové léky, klinické studie 3. Spolupráce s KLS, publikace 4. Závěr

Závěr Vývoj v oblasti lymfomů velmi rychlý a nadějný

Závěr Vývoj v oblasti lymfomů velmi rychlý a nadějný Nové léky, nové aplikační formy léků

Závěr Vývoj v oblasti lymfomů velmi rychlý a nadějný Nové léky, nové aplikační formy léků Spolupráce s KLS, granty, publikace

Závěr Vývoj v oblasti lymfomů velmi rychlý a nadějný Nové léky, nové aplikační formy léků Spolupráce s KLS, granty, publikace Klinické studie

Děkuji za pozornost