Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Metabolismus leukocytů a trombocytů

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Metabolismus leukocytů a trombocytů"— Transkript prezentace:

1 Metabolismus leukocytů a trombocytů

2 Diferenciace kmenových buněk kostní dřeně

3 A) Fagocytující buňky A) Fagocytující buňky: Neutrofily – nejhojnější Eosinofily Monocyty Makrofágy – tkáňová forma monocytů

4 Likvidace fagocytovaného mikroorganismu 1) Aktivace NADPH-oxidasy 2) Produkce NO NO-synthasou 3) Fúze fagosomu s lysosomy fagocytující buňky, které obsahují baktericidní látky a hydrolytické enzymy (často s kyselým pH opt )

5 1) NADPH-oxidasa Multiproteinový komplex neutrofilů, eosinofilů, monocytů, makrofágů NADPH + 2 O 2 → NADP + + H O O H + → O 2 + H 2 O 2 H 2 O 2 může poškozovat patogen přímo nebo konverzí na OH: H 2 O 2 + M + → OH + OH - + M 2+ (M; kov) superoxidový anion

6 cytochrom b 558 aktivní NADPH-oxidasa Aktivace NADPH-oxidasy: k membránovému cytochromu b 558 se připojí několik dalších cytosolických proteinů; elektrony z cytosolického NADPH jsou přes FAD a cytochrom přeneseny na kyslík:

7 plazmatická membrána fúze s lysosomy fagosom

8 Myeloperoxidasa Obsažena v granulích neutrofilů a monocytů, ne však makrofágů! Část H 2 O 2, vznikajícího z O 2 - tvořeného NADPH-oxidasou, je substrátem pro myeloperoxidasu, která jej využívá pro oxidaci Cl - na HClO HClO je velice reaktivní a může oxidovat biomolekuly; může také posky- tovat jedovatý plynný chlor: HClO + H + + Cl - → Cl 2 + H 2 O Reakcí HClO s O 2 - může vznikat i OH: HClO + O 2 - → O 2 + OH + Cl -

9 Chronická granulomatóza Způsobena deficiencí některé z podjednotek NADHP-oxidasy Neschopnost generovat superoxid a další reaktivní formy Komplikovaná (až nemožná) léčba některých infekcí – např.:  Burkholdaria cepacea způsobuje obtížně léčitelnou pneumonii  Aspergillus způsobuje pneumonii, někdy i septikémii; může končit smrtí Léčba: antibiotika, antimykotika

10 2) Produkce NO Hlavně indukovatelnou NO-synthasou(iNOS) makrofágů – indukovaná cytokiny (INF-γ, TNF) či bakteriálním lipopolysacharidem: NO může zabíjet bakterie přímo (např. inhibicí dýchacího řetězce) nebo nepřímo – reakcí s O 2 - za vzniku ONOO - (peroxynitrit), který napadá Fe-S proteiny a –SH skupiny, nitruje proteiny, inaktivuje enzymy… Arg citrullin

11 NADPH-oxidasa: účinná zejména v ničení extracelulárních patogenů (Salmonella, Staphylococcus, Streptococcus pyogenes)…neutrofily X NO je hlavním nástrojem pro zabíjení intracelulárních parazitů (Listeria, Brucella, Candida albicans)…makrofágy

12 3) Granula (lysosomy) neutrofilů Obsahují baktericidní látky a hydrolasy, které po fúzi s fagosomem ničí pohlcené mikroorganismy:  myeloperoxidasa  lysozym – štěpí glykosidické vazby v peptidoglykanu buněčné stěny bakterií (zejména G+)  defensiny – kationické peptidy (Arg) o M r 3,5-6 kDa; elektrostaticky interagují s anionickými lipidy bakteriální membrány, vnoří se do ní a vytvoří v ní póry; mohou také inhibovat syntézu DNA a proteinů  hydrolasy, např. elastasa – serinová proteasa; zabíjí bakterie, štěpí virulentní faktory, ale může také poškozovat tkáně hostitele (štěpí i proteiny extracelulární matrix)

13

14 Eosinofily Hlavní role – obrana proti mnohobuněčným parazitům Tytéž mechanismy s drobnými odchylkami:  tvorba ROS  peroxidasa eosinofilů – analogie myeloperoxidasy, ale preferenčně využívá jako substrát Br - (místo Cl - ) a generuje HBrO (místo HClO)  bazický protein eosinofilů poškozuje membránu buněk parazitů

15 B) Basofily a mastocyty Aktivovány antigeny / alergeny interagujícími s IgE navázanými na receptory na povrchu basofilů, mastocytů Uvolňují látky, které poškozují parazita a vyvolávají reakce k jeho vypuzení, mohou ale zodpovídat i za alergické projevy:  hydrolasy  histamin  heparin Aktivuje se i syntéza eikosanoidů; leukotrieny mají bronchokonstrikční účinek, působí chemotaktivně a aktivačně na leukocyty receptor pro IgE

16 Histamin Vzniká dekarboxylací histidinu: Histamin působí vazodilatačně a bronchokonstrikčně  napomáhá vypuzení parazita (kašel, peristaltika střev, vazodilatace umožňuje i zvýšenou tvorbu hlenu na sliznici)

17 Imunopatologické reakce typu I – atopie Tvoří se IgE proti alergenům (pyl, roztoči…) a váží se na receptory basofilů a mastocytů. Při dalším setkání s alergenem může dojít k interakci, uvolnění histaminu, heparinu a tvorbě eikosanoidů Objevují se lokální projevy, které jsou obdobou snahy o vypuzení parazita (alergická rýma, astma, konjunktivitida) Dostane-li se alergen při další expozici do krve, může způsobit i hromadnou degranulaci basofilů a mastocytů  mediátory zvýší permeabilitu cév, ↓ TK  otok plic, ischémie mozku, multiorgánové selhání… anafylaktický šok Léčba: antihistaminika – blokují receptory pro histamin

18 C) Lymfocyty Mají antigenně specifické receptory, tzv. T-receptory (TCR) resp. B-receptory (BCR) BRC obsahují povrchový imunoglobulin, TCR komplex, který je strukturně podobný Ig; tato část rozpoznává antigen B-lymfocyty po proliferaci a diferenciaci na tzv. plazmatické buňky sekretují velké množství protilátek (sekretovaných imunoglobulinů)

19 Sekretované imunoglobuliny Dva těžké (H) řetězce, spojené disulfidickými můstky Ke každému z nich je (S-S můstkem) připojen jeden lehký (L) řetězec H-řetězec: 4-5 domén, kDa; L-řetězec: 2 domény, 25 kDa Domény na N-konci H i L jsou variabilní (V H resp. V L ), ostatní domény jsou konstantní (C H resp. C L ), tj. shodné u řetězců téhož typu Variabilní domény H a L společně tvoří vazebné místo pro antigen VHVH VLVL CH1CH1 CLCL CH2CH2 CH3CH3 Fc Fab

20 Typy imunoglobulinů Existují 2 typy L: κ, λ Existuje 5 typů H: , γ, δ, ε, μ; podle nich se rozlišují Ig na:  IgA (2 subtypy)  IgG (4 subtypy)  IgD  IgE  IgM IgM může existovat i v pentamerní formě, IgA i jako dimer a trimer 155 kDa 900 kDa

21 D) Trombocyty Nemají jádro  velká část jejich výbavy pochází z megakaryocytu Účastní se agregace destiček, mají vazokonstrikční účinky Účastní se také obrany proti infekcím, např. potlačují množení Plasmodium falciparum (původce malárie) Též produkují O 2 - a H 2 O 2, které by mohly posilovat agregaci Obsahují thromboxan A-synthasu: katalyzuje přeměnu prostaglandi- nu H 2 na thromboxan A 2 : TXA 2 – podporuje agregaci destiček a vazokonstrikci

22 Trombocyty uvolňují dva velice důležité faktory, které ovlivňují nejen trombocyty samotné, ale i jiné typy buněk:  Platelet-Activating Factor (PAF)  Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)

23 Platelet-Activating Factor Hlavně juxta- a parakrinní působení (i auto- a endokrinní) přes GPCR Podporuje agregaci destiček Navozuje aktivaci a adhezi leukocytů, produkci cytokinů, působí chemo- takticky, vasodilatačně a bronchokonstrikčně…podíl na zánětlivé reakci ALE: Je podezřelý i z účasti na alergiích, septickém i anafylaktickém šoku Zprostředkovává souhru mezi agregačními a zánětlivými procesy Produkován i endoteliálními b., monocyty, neutrofily, eosinofily, basofily fosfolipid

24 Platelet-Derived Growth Factor Dimerní protein existující ve 3 isoformách Receptory: tyrosinkinasy; na fibroblastech, gliových b., buňkách hladkého svalstva, leukocytech… Účinky:  proliferace  chemotaxe  diferenciace některých typů buněk (např. v CNS)  změna struktury cytoskeletu (  chemotaxe…)   účastní se tvorby kapilár, hojení ran   je důležitý pro prenatální i postnatální vývoj Vystupuje ale i v patogenezi (některé nádory)

25 Cytokiny Proteiny sekretované leukocyty a jinými buňkami, které působí prostřednictvím receptorů na buňky imunitního systému (existují ale i membránové cytokiny) Působí:  autokrinně – na buňku, která jej produkuje  parakrinně – na buňky v těsné blízkosti  endokrinně – na vzdálené tkáně (po transportu krví)

26 Některé druhy cytokinů Interleukiny – např. IL-6: produkován makrofágy a neutrofily, stimuluje lymfocyty, sekreci Ig a syntézu proteinů akutní fáze Chemokiny –působí chemotaktivně Interferony – např. INF-  : produkován lymfocyty, monocyty a makrogáfy, slouží k protivirové obraně (indukuje syntézu enzymů, které potlačují replikaci virů) Transformující růstové faktory – např. TGF-β: produkován T-lymfocyty, makrofágy a trombocyty, má protizánětlivý účinek Faktory nekrotizující nádory – TNF-β: může indukovat apoptózu

27 Průnik fagocytů do poškozených tkání = diapedéza / extravazace Nejprve slabá interakce selektin (endotel) – sacharid (leukocyt)  zpomalení Cytokiny na povrchu EB interagují s receptory leukocytů Silná adheze leukocytů vlivem interakce integrinů s molekulami na povrchu EB → migrace leukocytů do tkáně řízená cytokiny (ze zánětlivých buněk či EB).

28 Regulace Na regulaci mnoha funkcí leukocytů se podílejí monomerní GTP-vázající proteiny, mj. Rac, Rho:  aktivace NADHP-oxidasy  chemotaxe  fagocytóza  fúze fagosomu s granuly Rho a Rac mají schopnost modulovat (de)polymerizaci aktinu, která se účastní minimálně posledních tří pochodů 702&p=chemotaxis&vid= &dt=&l=77&turl=http%3A%2F%2Fyts.video.search.yahoo.com%2Fimage%2F2021a80a1&rurl=http%3A%2F%2Fwww.youtube.com%2Fv% 2FZUUfdP87Ssg%26hl%3Den%26fs%3D1&tit=Neutrophil 702&p=chemotaxis&vid= &dt=&l=77&turl=http%3A%2F%2Fyts.video.search.yahoo.com%2Fimage%2F2021a80a1&rurl=http%3A%2F%2Fwww.youtube.com%2Fv% 2FZUUfdP87Ssg%26hl%3Den%26fs%3D1&tit=Neutrophil


Stáhnout ppt "Metabolismus leukocytů a trombocytů"

Podobné prezentace


Reklamy Google