Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému J. Ochotná.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému J. Ochotná."— Transkript prezentace:

1 Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému J. Ochotná

2 Kauzální léčba a) Transplantace kmenových buněk  Při závažných vrozených poruchách imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění)  Komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli reakce štěpu proti hostiteli  Získání kmenových buněk - odběrem z lopaty kosti kyčelní - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF

3 b) Genová terapie  Pomocí vhodného expresního vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen, který nahrazuje nefunkční gen  Použito jako léčba některých případů SCID

4 Substituční léčba  Autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii  Intravenózní léčba imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve)  Substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému  Substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním  Substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

5 Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí Nespecifická imunosupresivní léčba Nespecifická imunosupresivní léčba  Nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity)  Používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

6 Nespecifická imunosupresivní léčba  kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů - blokují aktivitu transkripčních faktorů - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…) - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu lymfocytů - vyšší koncentrace indukují apoptózu lymfocytů  imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - azathioprim, cyklofosfamid, methotrexát - azathioprim, cyklofosfamid, methotrexát

7  imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty - imunosupresivní ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) - monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) - monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí)  imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci - polyspecifické intravenózní imunoglobuliny - polyspecifické intravenózní imunoglobuliny (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…) (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…)

8 Protizánětlivá a antialergická léčba  nesteroidní protizánětlivé léky inhibitory cyklooxygenázy (potlačení tvorby prostaglandinů) a inhibitory leukotrienů  antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... - snižují sekreci histaminu...  inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) - thalidomid (inhibitor TNF)  enzymoterapie - z enzymové směsi má hlavní účinek trypsin a bromelain - protizánětlivý a imunomodulační efekt - protizánětlivý a imunomodulační efekt

9 Nespecifická imunostimulační léčba  syntetické imunomodulátory  Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem  bakteriální extrakty a lyzáty  Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest  Ribomunyl  produkty imunitního systému  IL-2 - renální adenokarcinom  IFN , IFN  - virové hepatitidy, některé leukemie  Erytropoetin - léčba anémie u pacientů s renálním selháním  G-CSF, GM-CSF – neutropenie  Transfer faktor (dialyzát z leukocytů dárců krve)  Thymové hormony

10 Antigenně specifická imunomodulační léčba  specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný)  imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny)  vzniká dlouhotrvající imunita  aktivována buněčná i protilátková imunita  podání injekční, orální  profalyktická  riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

11 b) pasivní imunizace b) pasivní imunizace  přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu  terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin)  profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD + plodem - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD + plodem  poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu  riziko vyvolání anafylaktických reakcí

12 c) specifická imunosuprese c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu  probíhají klinické studie  navození tolerance perorálním podáním antigenu – léčba některých autoimunitních onemocnění  alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy) d) protinádorové vakciny d) protinádorové vakciny  jako nadějný se jeví postup imunizace dendritickými buňkami

13 Obrana proti extracelulárním patogenům

14 Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům  gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; jednobuněční parazité  k jejich eliminaci je nezbytná opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...)  neutrofilní granulocyty jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií)  pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech)  produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

15  v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy  plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG1 nebo IgA (opsonizace)  sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi  bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátek IgM (po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu)  po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

16

17  v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...)  " nepřímé toxiny"- bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje velké množství monocytů k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok  infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

18 Obrana proti intracelulárním patogenům

19 Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům  intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů  mykobakterie, některé kvasinky a plísně  makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace T H 1, které produkují IFN  a membránový TNF → aktivace makrofágů a indukce iNOS  plazmatické buňky pod vlivem IFN  produkují IgG2; imunokomplexy obsahující IgG2 se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují  v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují T C lymfocyty  infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

20 Obrana proti virům

21  interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFN  a IFN  (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFN  stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS)  NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci)  infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

22  v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky  sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům)  neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat  IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

23  efektorové T C lymfocyty v přímém kontaktu ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů  některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry)  těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity  zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

24 Obrana proti mnohobuněčným parazitům

25  kontakt mastocytů, bazofilů a eosinofilů s antigeny parazita  stimulace T H 2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem)  T H 2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny  pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE

26  IgE se váží na Fc  RI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory")  navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (Fc  RI)  agregace několika molekul Fc  RI  iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu)  aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce

27  zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF , IL-4,5,6…) mastocytem  v pozdějších stádiích se aktivují T H 1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd  eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE  eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

28 Aktivace mastocytu

29 Protinádorová imunita

30 Maligní transformace  porucha regulace buněčného dělení a regulace "sociálního" chování buněk  nekontrolovatelná proliferace, diseminace do jiných tkání  mutace v protoonkogenech a antionkogenech Nádorové buňky  neomezený růst (ztráta kontaktní inhibice)  růst i bez stimulace růstovými faktory  nesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako normální buňky)  často změněný počet chromosomů i časté chromosomální přestavby  TSA...

31 Nádorové antigeny a) Antigeny specifické pro nádory (TSA)  Komplexy MHC gp I s abnormálními fragmenty buněčných proteinů - chemicky indukované nádory - chemicky indukované nádory - leukémie s chromozomálními translokacemi - leukémie s chromozomálními translokacemi  Komplexy MHC gp s fragmenty proteinů onkogenních virů - nádory vyvolané viry (EBV, SV40, polyomavirus) - nádory vyvolané viry (EBV, SV40, polyomavirus)  Abnormální formy glykoproteinů - sialylace povrchových proteinů nádorových buněk - sialylace povrchových proteinů nádorových buněk  Idiotypy myelomů a lymfomů - klonotypické TCR a BCR - klonotypické TCR a BCR

32 b) Antigeny asociované s nádory (TAA)  nachází se i na normálních buňkách  odlišnosti v kvantitě, časové či místní expresi  pomocné diagnostické markery 1) Onkofetální antigeny 1) Onkofetální antigeny  na normálních embryonálních bb. a některých nádorových bb.   -fetoprotein (AFP) - hepatom  karcinoembrionální antigen (CEA) - karcinom tlustého střeva 2) Melanomové antigeny 2) Melanomové antigeny  MAGE-1, MELAN-A

33 3) Antigen HER2/neu 3) Antigen HER2/neu  receptor růstového faktoru epiteliálních bb.  karcinom mléčné žlázy 4) EPCAM 4) EPCAM  adhezivní molekula epiteliálních bb.  metastázy karcinomů 5) Diferenciační antigeny leukemických bb. 5) Diferenciační antigeny leukemických bb.  přítomny na normálních bb. vývojové řady leukocytů  CALLA -akutní lymfoblastické leukémie, (CD10 pre-B bb.)

34 Protinádorové imunitní mechanismy Imunitní dozor Imunitní dozor  nádorové buňky běžně vznikají ve tkáních a jsou eliminovány T lymfocyty (pravděpodobně nesprávná hypotéza) Obranná imunitní reakce Obranná imunitní reakce  nádorové bb. jsou slabě imunogenní  vzniká, jsou-li nádorové antigeny prezentovány T lymfocytům dendritickými buňkami aktivovanými v zánětlivém prostředí  jsou-li nádorové buňky rozpoznány, mohou se na obraně podílet nespecifické mechanismy (neutrofilní granulocyty, makrofágy, NK bb.) i antigenně specifické mechanismy (protilátky aktivující komplement či zprostředkující ADCC, T H 1 a T C )

35  s nádorem asociované antigeny jsou zpracovány APC a rozpoznány T lymfocyty v komplexu s HLA I. a II. třídy za poskytnutí kostimulačních signálů  převaha T H 1 (IFN ,TNF  )  specifická buňkami zprostředkovaná cytotoxická reaktivita - T C  jsou aktivovány i T H 2 → podpora B lymfocytů → nádorově specifické protilátky (podílejí se na ADCC)  nádorové bb. jsou cytotoxicky ničeny NK buňkami (ADCC) působením perforinů nebo indukcí apoptózy (FasL)

36

37 Mechanismy odolnosti nádorů vůči imunitnímu systému  vysoká variabilita nádorových bb.  nízká exprese nádorových antigenů  sialylace  nádorové bb. neposkytují kostimulační signály → anergie T lymfocytů  některé protinádorové látky mají stimulační účinky  produkce faktorů inaktivujících T lymfocyty  exprese FasL → apoptóza T lymfocytů  inhibice funkce či životnosti dendritických bb. (NO, IL-10, TGF-  )

38


Stáhnout ppt "Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému J. Ochotná."

Podobné prezentace


Reklamy Google