Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Ketogeneze: biochemické podklady František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Ketogeneze: biochemické podklady František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK."— Transkript prezentace:

1 Ketogeneze: biochemické podklady František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK

2 Ketolátky Definice: –acetacetát, 3-D-hydrohybutyrát, aceton –látky odvozené od lipidů, ale ve vodě rozpustné

3 Struktura ketolátek Acetoacetát 3-hydroxybutyrát Aceton

4 Fyziologie ketogeneze Neproteinové energetické rezervy organismu (80 kg, potřeba 10 MJ/den): –glykogen 600 g x 17 kJ/g = 10,2 MJ –lipidy g x 38 kJ/g = 570,0 MJ Mozek: denně utilizuje cca 120 g Glc Limitující faktor přežití hladovění v evoluci: spotřeba proteinů pro saturaci glukoneogeneze substráty.

5 Fyziologie ketogeneze Ketolátky: –syntetizovány v játrech z mastných kyselin mobilizovaných z tukové tkáně –v časné fázi šetří glukózu: saturují tkáně, které nejsou závislé na glukóze –ve fázi adaptovaného hladovění snižují spotřebu glukózy mozkem až o 50%

6 Ketogeneze TG FFA acyl-CoA AcCoA 3-HB, AcAc oxidace v perif. tkáních FFA ketogeneze

7 Ketogeneze HMG-CoA Acetoacetyl-CoA AcCoA Acetoacetát 3-hydroxybutyrát Aceton 2AcCoA CO2

8 3-HB dehydrogenasa + NADH+H + + NAD + -stále je udržována rovnováha mezi acetoacetátem a 3-hydroxybutyrátem -oxidací MK se tvoří i NADH + H + a s rychlostí tvorby ketolátek stoupá poměr 3-HB/AcAc z 1:1 až k 10:1 Acetoacetát 3-hydroxybutyrát

9 Regulace ketogeneze TG FFA acyl-CoA TG AcCoA ketogeneze CO 2 3-HB, AcAc oxidace v perif. tkáních 1.HSL 2. CPT-1 3. Krebs. cyklus 4. HMG- CoA synthasa

10 Regulace ketogeneze I. TG FFA + glycerol Glukóza Gar-3-P acyl-CoA HSL GLUT-4 FFA Adipocyt

11 Regulace ketogeneze I. Plazmatická hladina FFA je hlavním faktorem určujícím rychlost jejich metabolizace FFA turnover [mmol/min] Plasma FFA [mmol/l] 0 0,5 1,0 0,5 1,5 Issekutz, 1967

12 Regulace ketogeneze II. FFA acyl-CoA AcCoA malonyl-CoA syntéza TG  -oxidace AcCoA Hepatocyt AcCoA karboxylasa

13 Regulace ketogeneze II. Karnitinpalmitoyltransferasa I.: regulace vstupu mastných kyselin do mitochondrie = regulace  -oxidace –jediný inhibitor: malonyl-CoA, meziprodukt syntézy MK Inhibice  -oxidace: –inzulín (aktivuje vznik malonyl CoA) Aktivace: kontraregulační hormony

14 Regulace ketogeneze III. AcCoA vzniklý v  -oxidaci je buď –oxidován v Krebsově cyklu –nebo slouží jako substrát ketogeneze  FFA a hypoinzulinemie vede k inhibici Krebsova cyklu –redukční ekvivalenty z  -oxidace saturují dýchací řetězec a inhibují Krebsův cyklus –oxaloacetát odčerpáván do glukoneogeneze

15 Regulace ketogeneze IV. Mitochondriální HMG-CoA synthasa Regulace aktivity: –inhibice sukcinylací sukcinyl-CoA –aktivace spontánní desukcinylací Regulace exprese: –FFA zvyšují expresi vazbou na receptory PPAR- 

16 Ketolátky v plazmě Volně rozpuštěny: pK a ~3,5 Transport do buněk pasivními transportními ději –facilitovaná, saturabilní difuze V ledvinách: –filtrace a zpětná reabsorpce

17 Normální hladiny? Plasmatický 3-HB nalačno: <0,5 mM Hyperketonemie: 1-3 mM Ketoacidóza: > 3 mM (Laffel, 1999; Mitchell, 1995)

18 Kvantitativní aspekty metabolismu ketolátek Normální plazmatické hladiny: –po jídle: 3-HB ~ 0,05 mM, FFA <0,2 mM –12 hod lačnění: 3-HB < 0,2 mM, FFA~0,4 mM –21 dní hladovění: 3-HB ~ 5 mM, FFA~1,5 mM T1DM, rozvinutá ketoacidosa s pH=7,0: –3-HB ~ 20mM, FFA ~ 5mM V MAX oxidace ketolátek je dosaženo při plazmatické koncentraci ~ 12 mmol/l

19 Utilizace ketolátek Aktivace acetoacetátu na AcAc-CoA přenesením CoA ze sukcinyl-CoA: –enzymatickou výbavu pro tento krok mají všechny jaderné tkáně kromě hepatocytů Rozklad acetoacetyl-CoA na 2 AcCoA Oxidace AcCoA v citrátovém cyklu

20 Aceton vzniká neenzymatickou dekarboxylací acetoacetátu nepřispívá k acidóze 7% vylučováno dechem, zbytek se rozpouští v tukové tkáni a jepostupně vylučován močí

21 Patofyziologie DKA Absolutní/relativní nedostatek inzulínu Nadbytek kontraregulačních hormonů Excesivní lipolýza, stoupají FFA v plazmě V hepatocytu  malonylCoA, desinhibice transportu acyl-CoA do mitochondrie k  - oxidaci Aktivace mHMG-CoA synthasy + Krebsův cyklus sycen NADH z oxidace MK

22 Patofyziologie DKA Stoupá produkce i utilizace KL Hypoinzulinemie snižuje reabsorbční schopnost tubulů, ketonurie stoupá rychleji než ketonemie Utilizace ketolátek dosahuje maxima, dochází ke kumulaci a acidóze

23 Alkoholická ketoacidóza Těhotenská ketóza Otravy: –isopropylalkohol –salicyláty Vrozené metabolické vady Jiné stavy provázené ketoacidózou


Stáhnout ppt "Ketogeneze: biochemické podklady František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK."

Podobné prezentace


Reklamy Google