Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Molekulární mechanizmy účinku léčiv (sylabus -prof.Kršiak) ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Molekulární mechanizmy účinku léčiv (sylabus -prof.Kršiak) ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY."— Transkript prezentace:

1 Molekulární mechanizmy účinku léčiv (sylabus -prof.Kršiak) ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

2 Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

3 RECEPTORY Membránové Intracelulární R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny R. na kináze 1. RECEPTORY

4 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) - asi na 90% synapsí v CNS - pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na + do buňky, depolarizace, excitace GABA A RECEPTOR: Cl - do buňky, hyperpolarizace, inhibice

5 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Katzung 2-12 ale raději GABA A Katzung BG, 2001 Nikotinový receptor pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený

6 Remedia 1998 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) GABA A receptor - pentamerní struktura - receptor pro GABA, pro modulující látky (např. benzodiazepiny)

7 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) - příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH 2 konec), intracelulární část (carboxy konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu G PROTEIN EFEKTOR

8 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH 2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu

9 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) RECEPTOR G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GDP  GTP, GTPázová aktivita stimulace (G S ), inhibice (G I ) efektoru aj G prot. EFEKTOR

10 betagama ENZYM Alfa GDP  GTP AlfaGTP Alfa GDP ENZYM RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) např. adenylát cykláza G s  beta-adrenergní G i  opioidní Alfa GDP ENZYM

11 EFEKTOR ENZYM IONTOVÝ KANÁL adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) fosfolipáza C  IP 3, DAG proteinkinázy RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) G PROTEIN RECEPTOR uvolnění Ca ++ 2.poslové: aktivace buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

12 Poznávání receptorů: 1. Zjišťování závislosti účinku farmak na dávce a chemické struktuře 2. Vazebné studie s radioligandy 3. Izolace a studium receptorových proteinů (např. určení sekvence aminokyselin  sekvence bází v mRNA  cDNA) 4. Molekulárně genetické a biologické studie: poznání sekvence DNA kódující receptor pěstování rekombinantních receptorů (např. v tkáňových kulturách) poznávání výskytu, struktury a funkce receptorů (např. mutacemi receptorů) hledání nových ligand (a tím potenciálních léčiv)

13

14 Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

15 2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca ++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na ++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K + do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

16 Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

17 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ sodíková pumpa - Na + /K + ATPáza, „pumpuje“ Na + ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H + /K + ATPáza, „pumpuje“ H + ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je thymoleptika

18 Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

19 jsou místem působení asi 30% léčiv

20 Mechanizmy účinků léčiv: na úrovni molekulární a buněčné (viz výše) na úrovni mezibuněčné (např. interakce neuronů - viz příklad presynaptického útlumu dále) na úrovni orgánové (např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie)

21 peptidy glutamát MÍCHA zadní rohy CNS vyšší etáže PERIFÉRIE nocisenzory NA a 5-HT descendentní dráhy receptory opioidní 22   GABA B 22 5-HT   GABA A  NK-1 NMDA AMPA    adn C/A 

22 Vztah mezi dávkou (koncentrací) látky a odpovědí Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky se zvyšuje odpověď Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku Látky působící na receptoru mají určitou – afinitu k receptoru (schopnost vázat se na receptor) – vnitřní aktivitu (schopnost aktivovat receptor)

23 % ANALGESIE DÁVKA mg/kg F B M „miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“) účinnost - „E F F I C A C Y“ Afinita Vnitřní aktivita 1 0,5 0 N

24 AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ: plní agonisté: vnitřní aktivita  1 např. M (morfin) a F (fentanyl) parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1 např. B(buprenorfin) antagonisté: vnitřní aktivita  0 např. N (naloxon)

25 ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ kompetitivní antagonismus (plný agonista + antagonista   posun křivky závislosti účinku na dávce doprava) kompetitivní dualismus (plný agonista + parciální agonista   antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty) nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí   dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku


Stáhnout ppt "Molekulární mechanizmy účinku léčiv (sylabus -prof.Kršiak) ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY."

Podobné prezentace


Reklamy Google